動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（Aneurysm subarachnoid hemorrhage ，aSAH）是一種具有高死亡率的疾病。死亡率約50%，另外有10-20%的患者生活不能自理。其居高不下的死亡率和致殘率主要與發(fā)生遲發(fā)性腦缺血（delayed cerebral ischemia ，DCI）有關(guān)。雖然經(jīng)過過去30年的努力，進行了大量的臨床研究工作，使SAH的預(yù)后逐漸有了改善，死亡率逐漸降低。但遲發(fā)性腦缺血（DCI）仍然是一個主要的死亡原因。

　　一、蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦缺血的臨床和研究現(xiàn)狀

　　SAH往往發(fā)病年齡較輕并且其預(yù)后較差，常常在發(fā)病后喪失勞動力甚至死亡，大約70%的死亡或需要支持生命的患者是由于發(fā)生了DCI，約占所有預(yù)后不良患者的三分之一。如何預(yù)防和降低DCI的發(fā)生及改善DCI的預(yù)后將與改善SAH的預(yù)后密切相關(guān)。 DCI最常見發(fā)生在出血后的第4至10天，在SAH和DCI發(fā)病的時間間隔期給我們提供了預(yù)防治療DCI的機會，這與在發(fā)病后只能給予神經(jīng)保護劑的栓塞引起的缺血性腦中風(fēng)發(fā)作比較，DCI具有較大的優(yōu)勢。

　　最近幾年，動脈瘤破裂的診斷和治療已經(jīng)取得了較大的進展，改善了住院患者的生存率。例如： 磁共振成像技術(shù)和計算機CT血管造影的無創(chuàng)成像技術(shù)對檢測腦血管動脈瘤越來越靈敏。由于動脈瘤再出血有非常高的死亡率，大多數(shù)醫(yī)院目前的做法是早期將動脈瘤切除，這是符合關(guān)于動脈瘤手術(shù)時機的大型臨床試驗的結(jié)果。血管內(nèi)介入技術(shù)也迅速發(fā)展，通過對被認(rèn)為可能有不良手術(shù)風(fēng)險的動脈瘤患者的早期介入治療而廣為患者接受。 盡管取得了這些進展，患者仍然存在相當(dāng)大的動脈瘤介入手術(shù)后的神經(jīng)系統(tǒng)和醫(yī)療并發(fā)癥的風(fēng)險，尤其是DCI引起的亞急性神經(jīng)功能惡化仍然是最憂心的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。 傳統(tǒng)上，大家認(rèn)為DCI主要是由于近端腦血管的血管痙攣和管腔狹窄，因為約三分之二患者常規(guī)血管造影存在管腔狹窄。盡管平滑肌收縮在管腔狹窄中起了重要作用，但臨床前期和臨床研究均表明患者存在血管形態(tài)學(xué)變化，包括平滑肌和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖導(dǎo)致血管管腔變窄，因此，僅僅解除血管痙攣也許不是最合適的方法。由于血管管腔變窄，可在血管造影時表現(xiàn)出影像學(xué)改變，讓我們直覺到似乎血管痙攣是DCI的原因。但是，只有一部分的血管造影顯示血管痙攣的患者發(fā)生了DCI的臨床癥狀，而對這些病人，并不能將所有的臨床癥狀都?xì)w因于相應(yīng)的血管分布。同樣，盡管高達一半的DCI患者會發(fā)生腦梗死，但梗塞區(qū)域往往不是痙攣血管的管轄區(qū)域，并可能皮層和皮層下梗塞，而不是大血管性中風(fēng)，此外，并非所有出現(xiàn)臨床癥狀的患者都有血管造影腦血管痙攣證據(jù)；這也許是由于責(zé)任血管較小而沒有充分顯像。因此，雖然血管痙攣肯定是與梗塞和不良預(yù)后相關(guān)，但不能解釋全部；由此可提出一個觀點，既對于引起DCI的原因，彌漫性微血管疾病比近端血管痙攣有更多的依據(jù)。

　　DCI已引起越來越多的關(guān)注，機制之一是皮層擴散性抑制（Cortical spreading depression CSD）。CSD是指大量神經(jīng)元去極化的集體波，在CSD中的正常生理血管反應(yīng)是血管擴張和充血.但在腦損傷、SAH，可觀察到一種矛盾的血管收縮[3].這個過程，稱為皮層擴散性缺血（Cortical spreading ischemia， CSI），被認(rèn)為是神經(jīng)元和與之有相互作用的腦血流的星形膠質(zhì)細(xì)胞的逆耦合的結(jié)果.有實驗表明，內(nèi)皮素1，在SAH后升高，是一種強力的CSD49誘導(dǎo)劑并減少Na / K ATP酶活性[6].在NO下降的情況下，如存在氧合血紅蛋白，正常的生理性血管擴張即轉(zhuǎn)換為血管收縮，這可能加重腦的易損區(qū)域的繼發(fā)性神經(jīng)損傷。最近的臨床觀察證實在SAH患者腦電圖和腦灌注監(jiān)測中CSI的發(fā)作[7].在許多情況下，觀察到的去極化和灌注的變化均與臨床 DCI的惡化特征有關(guān)。另一研究結(jié)果表明，由于內(nèi)皮功能障礙和ADAMTS13活性減少，微血栓形成在DCI的發(fā)病機制中起著重要作用[8].因此，解除血管痙攣未必是最合適的方法。

　　二、遲發(fā)性腦缺血的監(jiān)測

　　用經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）監(jiān)測SAH后的腦血管痙攣，分析了441例aSAH患者在出血14天內(nèi)的1877次經(jīng)顱多普勒超聲檢查。記錄DCI發(fā)病前所有血管的最高平均血流速度（mBFV），結(jié)果發(fā)現(xiàn)： 21%的患者（92例）發(fā)生DCI.而DCI的預(yù)測值在SAH后第8天具有最大的敏感性[9].為了確定SAH后腦血管反應(yīng)性（cerebrovascular reactivity ，CVR）的預(yù)測因素和CVR在DCI中的預(yù)測價值，對34例SAH病人進行二氧化碳刺激后大腦中動脈平均血流速度變化的測量。觀察DCI的發(fā)生。結(jié)果提示進行性CVR失常存在 DCI的高風(fēng)險，而持續(xù)正常的CVR提示DCI風(fēng)險較低.

　　使用計算機多功能監(jiān)測系統(tǒng)監(jiān)測SAH病人繼發(fā)性損害的發(fā)生和研究繼發(fā)性損害對臨床和機能的影響。98個病人（67個女性，平均年齡57.8歲）符合納入標(biāo)準(zhǔn)。在單因素分析，ICP≥20～25，CPP≤60～55增加了臨床惡化的風(fēng)險，而CPP＞100，收縮壓＞180則降低臨床惡化的危險。在多因素logistic回歸分析中，ICP≥25，CPP＞100是臨床惡化的獨立危險因子。提示升高的ICP對治療沒有反應(yīng)可預(yù)測臨床惡化，而高CPP可降低臨床惡化的危險。在SAH患者，不減低自主的高CPP也許對病人有益.

　　研究提示根據(jù)時間，年齡，腦地形不同腦地形存在非均質(zhì)性。在watershe-zone低灌注可能是更嚴(yán)重缺血事件的一個早期前兆。用灌注加權(quán)計算機斷層掃描（perfusion-weighted CT）對這樣的腦敏感區(qū)域進行監(jiān)測可能提供了SAH的血流動力學(xué)影響和腦血管痙攣的早期預(yù)警信號.

　　繼發(fā)性缺血對SAH患者的預(yù)后產(chǎn)生不利影響。星形膠質(zhì)細(xì)胞缺血時很容易受激發(fā)釋放膠質(zhì)纖維酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein ，GFAP）。在這項研究中，Axel Petzold等隨訪9個SAH患者因繼發(fā)性腦積水接受了腦室外引流。每天收集腦脊液共14天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后腦脊液GFAP的水平升高。第1天最高，第3天下降，10天后約1 ng/mL.在非幸存者，血管痙攣高風(fēng)險期繼發(fā)性GFAP水平上升較明顯。提示，腦脊液中GFAP的水平對SAH預(yù)后的預(yù)測價值.

　　抽搐發(fā)作被公認(rèn)為SAH的后遺癥。多個研究報告報道在出血后初期抽搐發(fā)生率為4%-9%.幾項研究使用連續(xù)腦電圖監(jiān)測，表明這種臨床癲癇發(fā)生率低于SAH后腦電圖的癲癇發(fā)作，尤其是在昏迷病人。SAH后癲癇發(fā)作可能加重腦繼發(fā)性損傷，病人不管有無臨床抽搐均與不良結(jié)果有關(guān)。

　　三、遲發(fā)性腦缺血的治療進展

　　四、Westermaier T等用一項隨機對照的臨床研究探討靜脈注射硫酸鎂預(yù)防性治療aSAH的腦血管痙攣： 110例患者隨機接受靜脈注射硫酸鎂，或作為對照組。通過分析計算機斷層掃描序列、經(jīng)顱多普勒超聲與數(shù)字減影血管造影檢測血管痙攣對DCI性腦梗塞（主要終點）進行了評估，用連續(xù)詳細(xì)的神經(jīng)學(xué)檢查確定DCI性神經(jīng)功能缺損，術(shù)后6個月的臨床療效評估采用格拉斯哥預(yù)后評分。結(jié)果提示鎂治療的患者DCI發(fā)生率顯著降低；DCI性神經(jīng)功能缺損無明顯減少；及經(jīng)顱多普勒超聲提示鎂治療組血管痙攣明顯降低。數(shù)據(jù)表明，高劑量靜脈注射鎂可減少血管痙攣，增加aSAH后對低灌注缺血的耐受性.

　　他汀類藥物可改善SAH后患者14天的功能，降低DCI發(fā)病率以及提高經(jīng)顱多普勒平均流速。提示他汀類藥物在SAH的潛在治療價值.他汀類藥物通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和超氧化物產(chǎn)生和上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合成酶和氮氧化酶的產(chǎn)生，起防止或減少aSAH后腦血管痙攣的作用.

　　如前所述，血小板活性增加已成為DCI的可能原因。對50例動脈瘤破裂早期手術(shù)的病人用阿司匹林與安慰劑進行對照試驗，結(jié)果顯示阿司匹林治療的患者無出血增加的風(fēng)險并且阿司匹林治療更有益.

　　更全面的理解DCI的機制直接對治療和臨床研究有指導(dǎo)意義。例如，除了針對血管痙攣的血管活性藥物治療，新的治療策略目標(biāo)為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能修復(fù)可能也有希望。最近報告表明，使用左乙拉西坦——一種抗驚厥藥物，靶點為突觸前神經(jīng)元囊泡蛋白質(zhì)，可減少血管痙攣和組織的病理損傷和改善SAH小鼠模型的功能[22].同樣，一種來自載脂蛋白E的治療蛋白肽，它可以調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞活性，減少谷氨酸興奮性.

　　除了提出新的治療靶點，對DCI的病理生理學(xué)認(rèn)識的提高也影響高危病人的術(shù)后治療策略。已證實監(jiān)測腦實質(zhì)血氧飽和度，了解實時治療效果，維持血流動力學(xué)和氧合具有有利作用。在實驗?zāi)Ｐ?，高氧可減少頸動脈竇神經(jīng)抑制（carotid sinus denervation，CSD）。最近的臨床研究表明，頸動脈竇神經(jīng)叢抑制與局部腦組織低氧有關(guān)[24].這表明監(jiān)測和通過控制血流動力學(xué)和呼吸機的管理達到理想的組織氧分壓的重要性。同樣，雖然SAH后一直伴有高血糖患者預(yù)后較差[25]，最近前瞻性試驗提示高血糖可能在實際上減輕CSD，并且過度控制血糖增加了低血糖對腦組織損傷事件的風(fēng)險.

　　aSAH后經(jīng)典的治療藥物是尼莫地平，一種二氫吡啶型鈣通道阻滯劑。尼莫地平使用的理由是為了減少鈣離子內(nèi)流阻斷血管平滑肌痙攣。盡管能改善預(yù)后，但對血管造影顯示的血管痙攣的作用效果不是很清楚。因此，其作用機制仍存在爭議，有學(xué)者認(rèn)為部分作用可能是由于直接的神經(jīng)保護作用。而尼卡地平，一個作用機制相似的鈣通道阻滯劑，能明顯改善血管造影顯示的血管痙攣，但并沒有表現(xiàn)改善功能因此，雖然尼莫地平仍是唯一的改善預(yù)后的藥物，尼莫地平及任何其他鈣通道阻滯劑均不能提供證據(jù)表明在X線血管痙攣改善與功能改善之間有關(guān)聯(lián)。由于在X線片上能暫時改善血管痙攣，許多研究機構(gòu)嘗試在動脈內(nèi)使用尼卡地平及其他平滑肌松弛劑，但沒有證據(jù)證明這一策略能改善長期預(yù)后。最近，有針對內(nèi)皮素的治療試驗，內(nèi)皮素被認(rèn)為在 血管痙攣中起了重要作用，已有研究提示clazosentan，一種內(nèi)皮素受體A拮抗劑，可減少血管痙攣，一個大的IIb期研究證實clazosentan以劑量依賴的方式改善血管痙攣。但再次提示盡管有此造影上血管痙攣的改善，卻沒有相應(yīng)的功能改善.因此，經(jīng)血管造影明確的近端血管變化與功能改善之間存在背離。