一、 HCC治療現(xiàn)狀

　　目前肝細(xì)胞癌（HCC）在最常見癌癥中位列第五，在中國(guó)是位居第二位的腫瘤死亡原因。肝臟部分切除術(shù)僅對(duì)不到30%的HCC患者可行，化療和放療也療效不佳。因此，臨床急需新治療策略來(lái)應(yīng)對(duì)HCC.

　　二、 HCC介入治療

　　目前，常用的介入療法包括經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）、經(jīng)皮無(wú)水酒精注射、射頻消融、 微波消融、激光消融和氬氦冷凍消融等。

　　TACE是目前應(yīng)用最廣泛的介入治療方法，多項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，TACE治療可有效縮小腫瘤并延長(zhǎng)HCC患者生存期（Cardiovasc Intervent Radiol 2007，30：6）。但TACE的遠(yuǎn)期療效并不令人滿意，5年生存率低于10%.因此，如何改善TACE療效是HCC介入治療所面臨的一個(gè)重要問(wèn)題。近年來(lái)，隨著腫瘤血管生成理論的臨床應(yīng)用，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）以及與其相關(guān)的腫瘤血管生成受到越來(lái)越多的關(guān)注。

　　多項(xiàng)研究表明，VEGF過(guò)表達(dá)及其信號(hào)通路的激活在腫瘤進(jìn)展和血管生成中發(fā)揮重要作用。體外實(shí)驗(yàn)表明，缺氧可以上調(diào)VEGF并刺激肝腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。而TACE治療不可避免地會(huì)導(dǎo)致肝腫瘤細(xì)胞和周圍肝組織缺氧。因此，TACE在栓塞腫瘤血管的同時(shí)也可能上調(diào)VEGF，進(jìn)而引起殘存腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、甚至新瘤灶的生成。

　　一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究表明，多數(shù)接受TACE治療的患者在術(shù)后血漿VEGF水平上升，并且該現(xiàn)象與TACE治療后HCC發(fā)生轉(zhuǎn)移有關(guān)，術(shù)后6個(gè)月的隨訪顯示，TACE術(shù)后VEGF水平上升者中74%發(fā)生轉(zhuǎn)移，而VEGF下降者無(wú)1例轉(zhuǎn)移（Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2004，3：386）。另一項(xiàng)研究表明，對(duì)于接受TACE治療前的HCC患者來(lái)說(shuō)，血漿VEGF水平可以作為腫瘤進(jìn)展的一種有用的標(biāo)志物，尤其對(duì)于有血管浸潤(rùn)的患者更有價(jià)值。因此，VEGF水平可能預(yù)測(cè)TACE治療后的療效并監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)程（World J Gastroenterol 2004，10：2878）。國(guó)外的臨床與動(dòng)物研究也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果（Invest Radiol 2006，41：516）。

　　在影響TACE療效的潛在因素中，VEGF介導(dǎo)的血管新生（neoangiogenesis）反應(yīng)可能是其中一個(gè)主要因素。新近發(fā)表的一項(xiàng)意大利研究結(jié)果顯示，VEGF水平與腫瘤數(shù)量顯著相關(guān)，而且在治療無(wú)效患者中水平更高（P=0.01）。中位VEGF水平低預(yù)示患者生存期更長(zhǎng)（P=0.008），且腫瘤侵襲性指標(biāo)尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）水平與VEGF也正相關(guān)，提示VEGF與HCC的侵襲性關(guān)系密切。COX多變量分析表明，VEGF是HCC患者生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（Am J Gastroenterol 2008 年1月2日在線發(fā)表）。

　　綜上所述，阻斷VEGF介導(dǎo)的TACE術(shù)后血管新生，很可能是優(yōu)化TACE療效的有效手段。

　　三、 分子靶向藥物在HCC中的臨床應(yīng)用

　　分子靶向治療藥物的出現(xiàn)使我們能夠特異性阻斷某些生長(zhǎng)因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。2007年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布的SHARP研究結(jié)果證實(shí)，多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑索拉非尼（多吉美）可將晚期HCC患者的總生存時(shí)間（OS）延長(zhǎng)44%.這項(xiàng)具有里程碑意義的研究證明了索拉非尼是第一個(gè)可改善晚期HCC患者總生存的藥物，也使其成為治療HCC患者的新標(biāo)準(zhǔn)。藉此，索拉非尼成為唯一被FDA和歐洲藥品評(píng)價(jià)局（EMEA）批準(zhǔn)用于治療HCC的靶向治療藥物。

　　索拉非尼可阻斷Raf/MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞增殖，尤其是索拉非尼可有效抑制VEGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使其有可能成為TACE術(shù)后抑制VEGF介導(dǎo)血管新生的有力武器。

　　筆者用VX2模型進(jìn)行TACE治療的同時(shí)聯(lián)用抗腫瘤血管生成藥物抑制腫瘤血管生成，并與單獨(dú)TACE治療進(jìn)行對(duì)照。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，聯(lián)合治療組的VEGF、微小血管密度（MVD）等腫瘤血管生成指標(biāo)水平明顯高于單獨(dú)TACE組（P<0.001）。筆者進(jìn)一步將該實(shí)驗(yàn)結(jié)果用于臨床（clinical Trials ID： NCT00518557），該實(shí)驗(yàn)除用血漿VEGF水平等來(lái)檢測(cè)臨床療效外，還首次采用功能CT（灌注CT）的多參數(shù)包括腫瘤局部血流速度、血容量、血管通透性來(lái)評(píng)估抗腫瘤血管生成與TACE聯(lián)合應(yīng)用的療效。初步結(jié)果表明，聯(lián)合治療組患者的腫瘤血容量明顯小于單獨(dú)TACE組，而且通透性也較低。

　　四、 展望

　　上述研究表明，TACE術(shù)后療效與VEGF高表達(dá)所致的腫瘤血管新生相關(guān)，而分子靶向藥物索拉非尼通過(guò)多靶點(diǎn)、多通道阻滯腫瘤增殖和腫瘤血管生成，有望改善TACE術(shù)后VEGF水平增加所導(dǎo)致的腫瘤血管新生。因此，TACE與索拉非尼等抗腫瘤血管生成藥物聯(lián)合應(yīng)用有可能進(jìn)一步優(yōu)化TACE治療HCC的療效，這一課題值得深入研究。