職業(yè)藥師藥學監(jiān)護：

抗心力衰竭藥的治療監(jiān)護。

大多數(shù)心力衰竭患者需常規(guī)合用3類藥物：利尿劑、醛固酮受體阻斷劑、β受體阻斷劑。

地高辛的使用可以減輕癥狀、防止再住院、控制心率和增加運動耐量。

利尿劑的用藥原則和監(jiān)護點。

對所有心力衰竭患者，有液體潴留的證據(jù)或既往有液體潴留者，均應給予利尿劑。

1.利尿劑的用藥原則：

（1）從小劑量開始，盡早使用，在水鈉潴留消失后，也要以最小有效劑量長期維持。

（2）心功能Ⅰ級及從未水鈉潴留者，不需應用。

（3）利尿劑應與ACEI和β受體阻斷劑聯(lián)合應用。

（4）心力衰竭長期治療中要重視保持機體干體重狀態(tài)，警惕水鈉潴留復發(fā)，注意調整生活方式。

（5）患者癥狀急性加重發(fā)生水鈉潴留時，應加強利尿劑治療。

2.藥物選擇：

襻利尿劑作用較強，如呋塞米是多數(shù)心力衰竭患者的首選藥，適用于有明顯液體潴留或伴腎功能受損的患者。

噻嗪類僅適用于有輕度液體潴留、伴有高血壓而腎功能正常的心力衰竭患者。

3.劑量調整：

（1）通常從小劑量開始逐漸加量。一旦病情控制，即以最小有效量長期維持。

（2）監(jiān)測每日體重變化、嚴格限制鈉鹽攝入。

（3）心力衰竭進展和惡化，加大利尿劑劑量，最終導致無效，呈現(xiàn)利尿劑抵抗，可采用以下方法：①靜脈給予；②聯(lián)合應用；③應用增加腎血流量的藥物：小劑量多巴胺或多巴酚丁胺。

4.不良反應處理：

（1）電解質紊亂。

（2）神經內分泌激活：利尿劑的使用可激活內源性神經內分泌系統(tǒng)，特別是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）。內源性神經內分泌系統(tǒng)的長期激活會促進疾病進展。

（3）低血壓和氮質血癥。

5.聯(lián)合用藥注意事項：

（1）利尿劑一般應與ACEI和β受體阻斷劑聯(lián)合應用，利尿劑用量不足所致液體潴留，可減弱ACEI療效或增加β受體阻斷劑治療風險；劑量過大導致的血容量減少，可增加ACEI的低血壓反應、腎功能不全。

（2）與ACEI合用時應注意ACEI的不良反應：高鉀血癥和腎功能惡化。

（3）與β受體阻斷劑合用時應注意密切監(jiān)測液體潴留和心力衰竭惡化情況。

（4）與醛固酮受體阻斷劑合用，應嚴密監(jiān)測腎功能和可能發(fā)生的高鉀血癥。

（5）每日測定體重。

（6）應注意調整生活方式，限制鈉鹽攝入。

（7）心力衰竭患者癥狀急性加重時，常發(fā)生水鈉潴留，應加強利尿劑治療。

醛固酮系統(tǒng)抑制劑：

ACEI、ARB和醛固酮受體拮抗劑可以從多個部位對腎素一血管緊張素一醛固系統(tǒng)（RAAS）進行抑制。

ACEI可以降低死亡危險和死亡及住院的聯(lián)合危險。有輕度、中度或重度心衰癥狀的患者，不論有無冠狀動脈疾病，均可從ACEI治療中獲益。

有中重度心衰癥狀以及近期失代償?shù)幕颊呋?a title="心肌梗死" href="http://m.cddzsc.cn/jibing/xinjigengsi/" target="_blank" class="bule" >心肌梗死早期左室功能異常的患者可以加用小劑量的醛固酮拮抗劑，主要危險是引起高鉀血癥。

腎功能不全，表現(xiàn)為血肌酐、尿素氮顯著升高或高鉀血癥，尤其是正在使用胰島素治療的糖尿病患者，即使符合推薦標準也不能使用醛固酮拮抗劑。

β受體阻斷劑：

β受體阻斷劑主要抑制心衰患者交感神經系統(tǒng)的不良作用，已經證明可有效降低慢性心力衰竭患者死亡危險的β受體阻斷劑有3種：比索洛爾、美托洛爾和卡維地洛。長期使用β受體阻斷劑治療可減輕心力衰竭癥狀，改善患者臨床狀態(tài)，提高患者的一般狀況。所有左室收縮功能不良且病情穩(wěn)定的患者均需使用β受體阻斷劑，除非有禁忌證或不能耐受。

β受體阻斷劑的起效時間較長，可能需要2-3個月才能看到臨床療效。即使癥狀沒有改善，長期治療也可以降低主要臨床事件的危險性。

不良反應：①體液潴留和心力衰竭惡化；②乏力；③心動過緩和傳導阻滯；④低血壓。

強心苷：

強心苷類藥物中，現(xiàn)在僅有地高辛在廣泛應用。最先推薦在并發(fā)房顫的心衰患者中使用地高辛。劑量在開始治療1周時才能達到穩(wěn)定的血藥濃度。地高辛經腎臟排出，其清除率和腎小球濾過率相關，因此地高辛在老人和腎功能衰竭患者必須慎用。心衰治療中很少使用或需要大劑量。

應用地高辛時應注意劑量和改變其分布的因素，主要不良反應包括心律失常，胃腸道癥狀，神經系統(tǒng)癥狀。尤其在低血鉀時易發(fā)生中毒，同時應用紅霉素、維拉帕米、奎尼丁時地高辛血藥濃度增加，增加洋地黃中毒的可能。

抗心律失常藥的治療監(jiān)護：

用藥原則：

①如在抗心律失常治療中應用某一藥物尚有療效，則應盡量避免聯(lián)合用藥；

②避免同時應用同一類藥物；

③避免同時應用作用或副作用相似的藥物；

④聯(lián)合用藥時應減少各藥的劑量。

（1）室上性快速心律失常：首選β受體阻斷劑，其次可選用維拉帕米或地爾硫（艸卓）。

（2）房性心動過速（房速）：①治療基礎疾病；②可選用毛花苷丙、β受體阻斷劑、胺碘酮、普羅帕酮、維拉帕米或地爾硫（艸卓）靜脈注射；③反復發(fā)作的房速，β受體阻斷劑、維拉帕米或地爾硫（艸卓）。對心力衰竭患者，可考慮首選胺碘酮；④對特發(fā)性房速，應首選射頻消融治療，無效者可口服胺碘酮。

（3）室上性心動過速藥物治療可選用：①維拉帕米靜脈。②普羅帕酮。③腺苷或三磷酸腺苷。

（4）房顫和房撲的治療：①降低心室率：洋地黃；②恢復和維持正常心律：胺腆酮；③抗凝治療可防止心臟猝死的發(fā)生。

（5）房顫、血栓栓塞并發(fā)癥的預防：抗凝劑預防血栓栓塞。

治療監(jiān)護點：

1.注意抗心律失常藥所引起的心律失常。

2.血藥濃度的監(jiān)測：抗心律失常藥的某些不良反應與過高的血藥濃度有關。

3.注意抗心律失常藥的藥物相互作用。

4.重視其他非心臟性的不良反應

（1）胺碘酮很少引起尖端扭轉型室性心動過速，但胺碘酮導致的器官毒性作用是最明顯的。

（2）肺損害是胺碘酮最重要的不良反應

（3）胺碘酮可沉積在肝臟、脂肪組織和細胞膜。

（4）可能出現(xiàn)中樞神經系統(tǒng)的癥狀，幾乎所有長時間應用胺碘酮者都有角膜沉積。

抗癲癇藥的治療監(jiān)護：

用藥原則：

1.首選單藥治療，起始用藥要選擇單藥治療。逐漸增加劑量直到控制發(fā)作，個體化治療。

2.如第一種藥治療失敗，傾向于選擇第二種一線抗癲癇藥作為替代，而不是加用新的藥物。換藥要謹慎，增量和減量都需緩慢。

3.遇到難治性癲癇需要多藥聯(lián)合治療時應避免使用鎮(zhèn)靜藥，如巴比妥類和地西泮。

4.聯(lián)合治療應選擇作用機制和模式不同的藥物，以降低副作用疊加的風險。

5.多藥聯(lián)合治療需要做血藥濃度監(jiān)測。

6.如聯(lián)合用藥仍不能產生滿意療效，則應權衡利弊，選擇最佳的治療方案繼續(xù)用藥。

治療監(jiān)護點：

1.抗癲癇藥的選擇和轉換。

部分發(fā)作：卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉。

全身發(fā)作：

失神：丙戊酸鈉、乙琥胺。

肌痙攣：丙戊酸鈉、氯硝西泮。

強直痙攣：苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉。

2.監(jiān)測常見的不良反應。

常見的神經系統(tǒng)不良反應包括鎮(zhèn)靜、頭暈、視物模糊或復視、注意力集中困難以及共濟失調等，很多情況下可以通過減少藥物劑量緩解。

潛在的長期的不良反應是骨軟化癥和骨質疏松，所以進行藥物治療的患者至少應補充維生素D和鈣。

3.妊娠期婦女服藥問題：孕期服藥婦女后代的致畸率為未服藥者的2～3倍。其致畸機制主要為：①致葉酸缺乏；②阻斷離子通道；③神經元退行性變。

臨床應充分認識抗癲癇藥的致畸性，最好在妊娠初始6個月停用，若不能停用，則應盡量單藥治療；堅持使用最低有效劑量；加強血藥濃度監(jiān)測。

4.重視藥物相互作用

（1）肝酶誘導作用：卡馬西平、苯妥英鈉和苯巴比妥等，聯(lián)合用藥時會使血藥濃度降低，療效下降。

（2）肝酶抑制作用：丙戊酸鈉，尤其抑制拉莫三嗪和苯巴比妥的代謝，使其半衰期延長，血漿濃度升高，導致潛在毒性增加。

（3）蛋白結合置換作用：丙戊酸鈉與苯妥英鈉聯(lián)合應用，苯妥英鈉可被置換為游離形式，在較低劑量時也會出現(xiàn)療效和毒性反應。

（4）藥效學的相互作用作用是雙向的，如拉莫三嗪與卡馬西平作用于電壓依賴性鈉通道，聯(lián)合應用時可導致神經毒性增加，如頭暈、復視、共濟失調等。

5.血藥濃度監(jiān)測：通過血藥濃度的測定調整藥物劑量，進行個體化藥物治療。這不僅提高藥物治療效果，也可避免或減少可能產生的藥物不良反應

6.對患者依從性及宣教評估：依從性不好是抗癲癇藥治療失敗最常見的原因，規(guī)范化治療很有必要。

免疫抑制藥的治療監(jiān)護

環(huán)孢素治療監(jiān)護點

環(huán)孢素屬于鈣神經蛋白抑制劑，可選擇性抑制免疫應答，通過破壞使T細胞活化的細胞因子的表達，阻斷參與排斥反應的體液和細胞效應機制，防止排斥反應的發(fā)生，主要用于腎、肝、心、肺、骨髓等移植的抗排斥反應，可與腎上腺糖皮質激素合用。

1.使用時的注意事項

（1）嚴格按醫(yī)囑服藥，禁忌自行調整用藥劑量。

（2）藥品儲存在15～30℃室溫中，禁忌冷凍。

（3）定時服藥。

（4）可經乳汁排泄，哺乳期婦女停止哺乳。

（5）過敏體質者慎用。

（6）環(huán)孢素有不同的劑型，不同的廠家，各藥在同一患者體內的生物利用度不盡相同。

2.注意環(huán)孢素的治療藥物濃度監(jiān)測

環(huán)孢素口服吸收不完全，吸收的程度依賴于患者的個體差異和給藥方案。成年腎移植患者靜脈輸注后的清除率約為5～7ml/（min·kg），并隨年齡和個體差異而變化，如在心臟移植患者體內清除較慢，而在兒童較快。由于存在相當大的個體差異，需要進行個體監(jiān)控。

3.注意肝腎功能不全患者藥物劑量的調整：環(huán)孢素大部分在肝臟代謝，原型藥及其代謝物主要經膽汁分泌由糞便排除。只有極少部分藥物經腎臟排出，且不能經透析去除，所以對于腎衰竭和需透析治療者，均不需調整藥物濃度。

4.關注不良反應

（1）腎毒性

（2）肝臟毒性

（3）高血壓

（4）發(fā)生齒齦增生的患者應避免使用硝苯地平

（5）高尿酸血癥可致痛風惡化和高膽固醇血癥

（6）與糖皮質激素合用，容易導致糖尿病

（7）其他：震顫、多毛癥、高脂血癥、高鉀血癥

5.注意藥物相互作用

（1）升高血藥濃度的藥物：鈣通道阻滯劑、抗真菌藥、抗菌藥、糖皮質激素、西咪替丁醫(yī)學|教育網整理。

（2）降低血藥濃度的藥物：抗菌藥（利福平）、抗驚厥藥（苯巴比妥、苯妥英鈉）和其他藥物（奧曲肽）。

6.堅持復診：環(huán)孢素的治療窗窄，生物利用度個體差異很大，不通過監(jiān)測血藥濃度即為所有的患者制定一個的用藥劑量，是不可能的。

他克莫司治療監(jiān)護點

他克莫司也通過抑制鈣調磷酸酶而抑制T細胞的活化，本品有如下特點：①免疫抑制作用強。對已發(fā)生排異反應的抑制作用好。②可望能減少肝腎移植受體的慢性排斥反應。③細菌和病毒感染率低。

主要用于器官移植的抗排斥反應，尤其適用于肝移植，還可用于腎、心、肺、胰臟、骨髓及角膜移植。

1.服用前后均需禁食1h，同時一定要按醫(yī)囑時間準備給藥。

2.遵醫(yī)囑監(jiān)測血藥濃度。

（1）定時服藥。

（2）妊娠婦女禁用，哺乳期婦女應停止哺乳。

（3）對兒童患者，通常需用成人推薦劑量的1.5-2倍才能達到與成人相同的血藥濃度。

3.注意他克莫司的治療藥物濃度監(jiān)測：由于不同患者在藥動學上存在很大差異，為達到最佳療效用藥劑量應個體化。

4.注意肝腎功能不全患者的藥物劑量的調整：肝功能不全者較肝功能正常者有較高的血藥濃度，需仔細監(jiān)測全血濃度，并需調整使用劑量。

5.重視藥品不良反應的監(jiān)測

（1）震顫的發(fā)生率高。

（2）與糖皮質激素聯(lián)合應用時，導致糖代謝紊亂的發(fā)生率要明顯高于環(huán)孢素；感染發(fā)生率及對血壓、血脂的影響弱于環(huán)孢素。

（3）視覺及神經系統(tǒng)紊亂，可能會因飲酒而加重。

（4）其他：胃腸道不適、神經毒性、高血鉀。

6.關注藥物的相互作用

（1）本品為強效藥酶抑制劑，可抑制環(huán)孢素代謝使其血藥濃度升高，增加腎毒性。

（2）避免與有腎毒性藥如兩性霉菌B、氨基糖苷類抗生素以及復方磺胺甲硝唑等合用。

抗腫瘤藥的治療監(jiān)護

用藥原則

1.抗腫瘤藥的治療指數(shù)小而毒副作用強。

2.抗腫瘤藥在聯(lián)合應用時會更有效。

3.要注意患者的個體差異。

4.給藥途徑有：靜脈、動脈、肌內、口服、腔內五種途徑。

5.靜脈注射為最常用給藥途徑，一般用于刺激性藥物。

靜脈沖入法適用于強刺激性藥物時，如氮芥、長春新堿、長春花堿等。它是為預防藥物外漏，減輕藥物對靜脈壁刺激的給藥方法。

靜脈滴注法適用于抗代謝類藥物，如氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。

·氯化鈉注射液作溶劑：環(huán)磷酰胺、博來霉素、依托泊苷、順鉑

·葡萄糖注射液作溶劑：甲氨蝶呤、秋水仙堿、卡鉑、奧沙利鉑

·肌內注射適用于對組織無刺激性藥物：阿糖胞苷

·腔內注射用于：癌性胸、腹水，心包積液，膀胱癌

·鞘內給藥：甲氨蝶呤和阿糖胞苷

治療監(jiān)護點

1.蒽醌類抗生素：柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達比星和米托蒽醌

·柔紅霉素和伊達比星：急性白血病

·多柔比星和表柔比星：實體瘤

·柔紅霉素、多柔比星、表柔比星和伊達比星通常靜脈給藥

不良反應：兩種類型的心肌病

①急性型：特征為異常的心電圖改變，包括ST和T波改變和心律失常。

②慢性的、累積的劑量相關性毒性：表現(xiàn)為充血性心力衰竭，其死亡率可達50%。

博萊霉素和平陽霉素——肺纖維化

2.抗代謝藥抗代謝藥

①葉酸類似物：甲氨蝶呤

②嘧啶類似物：氟尿嘧啶

③胞嘧啶類似物：阿糖胞苷

④嘌呤類似物：巰嘌呤、硫唑嘌呤

·抗葉酸藥→影響骨髓和腸上皮→自發(fā)性出血或危及生命感染的危險。

·甲氨蝶呤的毒性：脫發(fā)、皮炎、間質性肺炎、腎毒性、流產和致畸、肝硬化。鞘內注射通常導致腦膜炎和腦脊液的炎癥反應。

·巰嘌呤→骨髓抑制

3.植物來源生物堿

①長春堿類：長春堿、長春新堿

②尖杉生物堿類：三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿

③喜樹堿類：喜樹堿、羥喜樹堿、拓撲替康和伊立替康等。

（1）長春堿的優(yōu)點在于神經毒性小，長春新堿對骨髓抑制作用較小。

這三種衍生物都可能引起神經毒癥狀，而長春新堿還有可預知的累積效應。最常見和最早的癥狀是四肢麻木和麻刺感、深部腱反射消失。

（2）三尖杉酯堿主要用于急性粒細胞白血病，也可用于急性單核細胞白血病及慢性粒細胞白血病等的治療。

①大劑量靜脈注射可引起呼吸抑制，用藥時應緩慢滴注，以減少心臟毒性。

②本品適用于血白細胞不增多，而骨髓增生明顯的急性白血病，但應當先從小劑量開始。

③老年患者采用支持療法，并隨時觀察。

④心臟毒性。

⑤心血管疾病：心律失常。

⑥血液及尿中尿酸濃度可能增高。

⑦用藥期間應密切觀察：血常規(guī)、肝腎功能；心臟體征及心電圖檢查。

⑧下列情況也應慎用：骨髓功能顯著抑制、肝功能或腎功能損害，有痛風或尿酸鹽腎結石病史患者。

（3）喜樹堿類主要用于胃癌、腸癌、直腸癌、肝癌、頭頸部癌、膀胱癌、卵巢癌、肺癌以及急、慢性粒細胞白血病的治療。

不良反應：胃腸道反應、骨髓抑制、泌尿道刺激癥狀及脫發(fā)等。

（4）紫杉醇：過敏反應是該藥主要毒性反應，主要臨床表現(xiàn)為Ⅰ型過敏反應：面部潮紅、喉頭水腫、胸部不適、呼吸困難、低血壓等休克癥狀。若出現(xiàn)嚴重反應立即停藥。因此在每一療程輸注此藥前應給抗組胺藥、地塞米松。

另需提示，紫杉醇必須用聚丙烯輸液器和容器。

4.鉑類化合物抗腫瘤藥

鉑類化合物有廣泛的抗癌活性，已成為睪丸癌、卵巢癌，以及頭、頸、膀胱、食管、肺和結腸癌的基礎藥物。

（1）減少腎毒性，順鉑引起的腎毒性可通過大量輸液和利尿基本予以取消，當患者因為腎功能受損而對順鉑不耐受時卡鉑可作為有效的替代，但必須根據(jù)腎功能調整劑量。

（2）減少外周神經病變。

（3）監(jiān)測電解質：順鉑所引起的電解質紊亂包括低血鉀、低血鎂、低血鈣和低血磷較為常見。

（4）注意靜脈輸注的相關事項：鋁可與順鉑發(fā)生反應并使之失活。

治療藥物監(jiān)測

治療藥物監(jiān)測（TDM）是采用現(xiàn)代的分析測定手段，定量測定血液或其他體液中藥物及其代謝物的濃度，并將所測得的數(shù)據(jù)運用藥動學原理擬合成各種數(shù)學模型，再根據(jù)求得的各種藥動學參數(shù)制訂最佳給藥方案，從而提高藥物療效，降低藥物毒副作用，實現(xiàn)給藥個體化。

血藥濃度與藥物療效的關系

1.藥物的劑量與療效因人而異

2.血漿濃度與藥效密切相關

影響血藥濃度的因素

1.生理因素：年齡、性別、體重、遺傳因素；

2.病理因素：肝功能損害、腎功能損害、心臟疾病、胃腸疾��；

3.藥物因素：制劑因素、藥物相互作用。

治療藥物監(jiān)測的適用性

1.需要進行藥物監(jiān)測的情況

（1）治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒副作用強的藥物：地高辛

（2）具有非線性藥動學特征的藥物：茶堿

（3）藥物體內過程個體差異大的藥物

（4）中毒或無效時均存在危險藥物：免疫抑制劑

（5）需要長期使用某種藥物一些慢性患者

（6）需要合并使用多種藥物

（7）采用非常規(guī)給藥方案的藥物

（8）中毒表現(xiàn)和所治療疾病的癥狀很相似的藥物：地高辛

（9）特殊人群用藥：腎功能有損害

2.無需進行監(jiān)測的情況

（1）血藥濃度與藥效無明顯相關

（2）尚無明確的血藥濃度治療范圍

（3）藥效可通過明確的臨床指標指示的藥物：抗高血壓藥、抗高血糖藥

（4）藥物安全性高：0TC藥

（5）療程短的藥物：臨時醫(yī)囑用藥

樣本采集時間和測定指標

1.樣本采集時間

（1）長期使用→穩(wěn)態(tài)濃度，應是在用藥后至少5個半衰期以后取樣。

（2）確定藥動學參數(shù)，取樣點不得少于10個，時間段為3～5個半衰期。

（3）患者臨床表現(xiàn)類似中毒癥狀→峰濃度。

（4）毒副作用較強的藥物→谷濃度。

（5）某藥使用中感覺療效不明顯→谷濃度。

測定何種指標

1）原型藥物濃度

2）游離型藥物濃度

3）活性代謝物濃度

4）起決定作用的對映體的濃度

血藥濃度測定方法

（1）光譜法

優(yōu)點：具有儀器結構簡單，操作方便，檢測成本相對低廉，易于推廣；

缺點：光譜法對樣本的需要量大且要求對樣品進行預處理，方法本身不具分離能力，專屬性差，不易消除干擾。

（2）色譜法

優(yōu)點：方法本身有良好的分離能力，為多組分混合物的主要分離、定性和定量分析方法。

缺點：需要進行方法學的建立，樣品需要預處理，操作技術要求高，檢測成本昂貴。

（3）免疫法

優(yōu)點：靈敏度高，操作簡便、快捷，樣品一般不需預處理，可快速完成批量樣品的測定。

缺點：測定藥物的種類受抗體種類（試劑盒）供應的限制，且檢測成本較高。且特異性容易受到干擾。

目前我國臨床最常用的方法，美國雅培即用此法。

（4）高效毛細管電泳法：是最近發(fā)展起來的，具有高效、靈敏、進樣量少、自動化程度高，運行成本低廉等優(yōu)勢。

個體化給藥

執(zhí)業(yè)藥師藥學綜合知識與技能藥學監(jiān)護(下)

制訂個體化給藥方案的方法：

1.根據(jù)TDM結果制訂個體化給藥方案

2.根據(jù)患者生化指標制訂個體化給藥方案

3.根據(jù)患者劑量體重制訂個體化給藥方案

4.根據(jù)藥物基因組學制定個體化給藥方案

特殊人群個體化給藥的原則

肝功能受損患者的個體化給藥：

（1）盡量避免使用對肝臟有損害的藥物。

（2）治療必需，則應減小劑量，延長給藥間隔，不要長期服用。

（3）隨時注意監(jiān)測和觀察，防微杜漸。

（4）要注意生活習慣，戒除煙酒嗜好。

腎功能受損患者的個體化給藥：

（1）明確診斷，并了解患者腎功能受損的程度；

（2）了解藥物；

（3）定期監(jiān)測；

（4）綜合考慮肝腎功能。