2013年諾貝爾醫(yī)學獲獎者簡介精選

2013年醫(yī)學或生理學獎給了從事細胞內(nèi)機械運輸機制的三位科學家，他們分別是詹姆斯·E·羅斯曼、蘭迪·謝克曼和托馬斯·聚德霍夫。最后一名科學家因為獲得今年的拉斯克基礎醫(yī)學獎前幾天曾被廣泛預測，其他兩位也曾經(jīng)獲得拉斯克基礎醫(yī)學獎。

詹姆斯·E·羅斯曼（James E.Rothman），

羅斯曼教授1950年出生于美國馬薩諸塞州。1976年哈佛醫(yī)學院博士學位，麻省理工學院博士后，1978年于加州斯坦福大學，在那里開始從事細胞囊泡的研究。Rothman先后在普林斯頓大學、紀念斯隆-凱特琳癌癥研究所和哥倫比亞大學工作。2008年，開始在美國康涅狄格州紐黑文市耶魯大學任教授，目前他擔任細胞生物學系主席教授。他曾獲得多種榮譽，包括哥倫比亞大學的露依莎·格羅斯·霍維茨獎、拉斯克獎基礎醫(yī)學獎（2002年）、費薩爾國王獎。

蘭迪·謝克曼（Randy W.Schekman）

謝克曼教授1948年出生于美國明尼蘇達州圣保羅，先后就讀于加州大學洛杉磯分校和斯坦福大學，1974年在在那里他獲得了博士學位。導師是著名的阿瑟·科恩伯格教授（諾貝爾獎1959），此后幾年他和詹姆斯·E·羅斯曼在同一單位工作。1976年，謝克曼任職于加利福尼亞大學伯克利分校，目前他是該大學分子和細胞生物學系教授，并兼任霍華德·休斯醫(yī)學研究所研究員。曾任《美國國家科學院院刊》主編。1992年當選美國國家科學院院士。2002年與詹姆斯·羅思曼因?qū)毎鬏數(shù)难芯揩@拉斯克基礎醫(yī)學獎。

托馬斯·聚德霍夫

托馬斯·聚德霍夫（Thomas C.Südhof,1955年12月22日生于德國哥廷根），德國生物化學家，以研究突觸傳遞知名。自1986年以來聚德霍夫博士的研究已經(jīng)闡明了許多主要的蛋白介導突觸前功能。2013年，他和理查德·舍勒分享了拉斯克基礎醫(yī)學獎。

前幾天我對Thomas Südhof的介紹。

神經(jīng)突觸是神經(jīng)元信息傳遞的關鍵結(jié)構(gòu)，當神經(jīng)興奮時，神經(jīng)電活動傳遞到突觸前膜，導致細胞外鈣離子經(jīng)過離子通道擴散到細胞內(nèi)，鈣離子和蛋白synaptotagmin是突觸囊泡釋放的開關，囊泡釋放涉及囊泡和細胞膜的融合，這個融合過程是神經(jīng)遞質(zhì)釋放的關鍵步驟。

人在感覺、思考或運動時，腦內(nèi)神經(jīng)元之間必須進行通訊聯(lián)系。神經(jīng)元之間通訊發(fā)生在一個被稱為突觸的部位，突觸是神經(jīng)元之間的特殊連接結(jié)構(gòu)。通過突觸，神經(jīng)元可以在微秒時間尺度內(nèi)進行信息交換。當神經(jīng)元被激活時，突觸前神經(jīng)釋放化學遞質(zhì)，遞質(zhì)經(jīng)過突觸間隙擴散到突觸后細胞膜，和細胞受體結(jié)合并產(chǎn)生作用。Thomas Südhof實驗室研究大腦內(nèi)神經(jīng)突觸如何形成，它們的特殊性質(zhì)，如何在此基礎上完成信息交換。有研究表明，在早老性癡呆和自閉癥等有重要疾病腦內(nèi)存在突觸聯(lián)系障礙。該實驗室的興趣包括理解導致這些疾病突觸異常的分子機制，包括兩個主要的研究方向。第一個方向是理解突觸形成機制，因不同聯(lián)系目標神經(jīng)元形成特異類型的突觸，并表現(xiàn)出不同的生理學特性，Südhof實驗室關注細胞粘附分子，特別是形成神經(jīng)突觸必須的neurexins和neuroligins.他們希望理解這些分子如何和細胞內(nèi)外分子相互結(jié)合并形成突觸結(jié)構(gòu)，以及產(chǎn)生相應功能。有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥和孤獨者患者存在neurexins和neuroligins突變。提示這些患者存在突觸傳遞障礙。為研究這些分子和這些疾病的關系，他們使用各類基因修飾模型，觀察這些動物的行為學和電生理學改變。

第二個方向是理解信息如何在突觸之間快速啟動和精確控制的機制。過去20多年的研究發(fā)現(xiàn)，當突觸前細胞內(nèi)游離鈣離子和一種蛋白synaptotagmin結(jié)合，導致突觸囊泡和細胞膜融合，神經(jīng)遞質(zhì)釋放。Südhof實驗室主要希望闡述這一融合過程，或者說鈣離子和synaptotagmin結(jié)合是如何調(diào)節(jié)突觸囊泡融合的過程。也希望了解疾病情況下這一過程發(fā)生異常的原因，以尋找治療這些疾病的手段。

ThomasC.Südhof在德國馬普研究所生物物理化學專業(yè)攻讀博士學位期間，從事神經(jīng)遞質(zhì)釋放機制的研究。Südhof描述了可釋放腎上腺素、去甲腎上腺素、內(nèi)啡肽的腎上腺髓質(zhì)內(nèi)嗜鉻細胞的結(jié)構(gòu)和功能。腎上腺髓質(zhì)細胞受交感神經(jīng)支配，可在動物面對威脅時誘發(fā)戰(zhàn)斗或逃跑行為。

1983年，Südhof完成博士論文后到得克薩斯西南醫(yī)學中心分子遺傳室開始博士后工作，在Joseph L.Goldstein和MichaelStuart Brown教授指導下，從事低密度脂蛋白（LDL）受體基因的克隆，解釋了該受體對膽固醇的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。肝臟內(nèi)LDL受體非常豐富，特異性結(jié)合血液內(nèi)膽固醇和低密度脂蛋白，隨后細胞攝取膽固醇和低密度脂蛋白，產(chǎn)生清除血液膽固醇的作用。這是血液膽固醇水平的最重要調(diào)節(jié)方式，高膽固醇血癥患者存在該過程異常。LDL受體功能也解釋了受體介導的細胞內(nèi)吞效應，目前已經(jīng)證明是一種普遍細胞過程。因為這一發(fā)現(xiàn)，他的兩位導師Goldstein和Brown獲得1985年度醫(yī)學或生理學諾貝爾獎。

完成博士后訓練后，Thomas Südhof教授在德克薩斯西南醫(yī)學中心分子擁有了自己的實驗室，開始階段繼續(xù)和兩位導師合作，并確定了LDL基因中負責產(chǎn)生甾醇介導終產(chǎn)物的序列，這一序列就是甾醇調(diào)節(jié)序列，該序列直接參與甾醇生物合成的調(diào)節(jié)。甾醇是一類非常重要的生物分子，例如人體內(nèi)的膽固醇和甾體激素。LDL受體功能和甾醇調(diào)節(jié)序列的發(fā)現(xiàn)是導致他汀類藥物發(fā)現(xiàn)的重要基礎，2008年他汀類藥物曾是國際上最暢銷的藥物。

獨立開展研究后，ThomasSüdhof教授的獨特貢獻是神經(jīng)突觸前膜研究。他開始關注該領域時，大量神經(jīng)科學研究圍繞突觸前膜在學習記憶過程中的作用。在德克薩斯西南醫(yī)學中心21年工作中，Thomas Südhof教授的最大貢獻是闡述了神經(jīng)遞質(zhì)釋放的分子機制和突觸前膜的可塑性。他發(fā)現(xiàn)了突觸結(jié)合蛋白（synaptotagmins），以及這些蛋白對神經(jīng)遞質(zhì)釋放的調(diào)節(jié)作用。突觸結(jié)合蛋白屬于突觸囊泡的膜蛋白，是游離鈣離子的感受器，可啟動突觸囊泡融合和神經(jīng)遞質(zhì)釋放。當神經(jīng)興奮時，神經(jīng)末梢周圍細胞外鈣離子擴散到細胞內(nèi)，引起細胞內(nèi)游離鈣離子濃度升高，鈣離子和突觸結(jié)合蛋白游離區(qū)結(jié)合，使后者和其他具有調(diào)節(jié)功能或囊泡融合相關蛋白如SNARE復合體相互作用，促進神經(jīng)遞質(zhì)的快速或慢速釋放。

可溶性蛋白RIMs和Muncs是Thomas Südhof教授首先發(fā)現(xiàn)的，這些蛋白是囊泡和細胞膜融合輔助分子，參與突觸可塑性過程。他對參與囊泡結(jié)合、融合、遞質(zhì)釋放有關數(shù)個蛋白功能的研究也有許多貢獻。如SNARE復合體成員、囊泡膜小突觸泡蛋白、細胞膜突觸融合蛋白和SNAP-25等。他證明了破傷風菌和肉毒桿菌毒素能通過選擇性阻斷突觸小泡蛋白和SNAP-25抑制囊泡和突觸前膜的融合。

最近Südhof教授主要開展突觸形成和突觸連接維持方面的研究。他發(fā)現(xiàn)突觸前膜的細胞粘附因子neurexins和突觸后膜的細胞粘附因子neuroligins可以跨突觸間隙形成蛋白橋結(jié)構(gòu)。neurexins和neuroligins的多樣性可讓神經(jīng)元之間形成特異性突觸連接。他提出，部分遺傳性孤獨癥患者可能是因為這些蛋白基因突變。

目前Südhof教授在斯坦福大學繼續(xù)開展突觸前膜相關研究。neurexins和neuroligins在形成突觸聯(lián)系中的具體作用機制、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控等仍沒有闡明。他的眾多研究不僅對科學家理解突觸聯(lián)系過程，而且對深入理解某些重要中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如癡呆、精神分裂癥和孤獨癥的發(fā)病原因有重要幫助。最近他正在和霍華德休斯醫(yī)學研究所合作，利用基因敲除動物模型開展研究。