[藥物化學]手性藥物的發(fā)展

加速手性技術的開發(fā)迎接世界制藥工業(yè)的手性挑戰(zhàn)

2手性技術發(fā)展的日趨完善，為手性工業(yè)的建立與壯大奠定了基礎［8～10］

2.1　外消旋轉化受到普遍重視，為手性新藥開發(fā)提供捷徑　外消旋轉化（racemic swithchs）是將已經批準以消旋體形式上市的藥物轉化成以單一異構體形式批準上市。手性藥物市場的增長依賴于外消旋轉化的成功，外消旋轉化的成功為延長原有藥物的專利和市場獨占期限提供了條件。在外消旋轉化中，有一些是由原開發(fā)廠家轉化的，有一些則是由第二者轉化的。例如，日本第一制藥將其開發(fā)的抗菌藥氧氟沙星（ofloxacin）轉化成左旋異構體左氟沙星（levofloxacin），1993年在日本上市；山之內制藥將其開發(fā)的鈣通道阻滯劑巴尼地平（barnidipine）進行了外消旋轉化，1992年在日本上市，用于治療高血壓；意大利的 Dompe 制藥對由 Brusscl-based UCB 開發(fā)的消旋體羥丙哌嗪（dropropizine）進行了第2次開發(fā)，以單一異構體左羥丙哌嗪（levodropropizine）于1988年在意大利上市，用于治療咳嗽；奧地利的 G Broschek Gebro 公司將 Boots 制藥的外消旋非甾體抗炎藥布洛芬進行了轉化，1994年以單一對映體（S）-（＋）-布洛芬在奧地利上市。目前市場上只有6個外消旋轉化產品，但作為單一異構體處在2次開發(fā)的化合物大約有20個左右。見表3.

2.2　制備手性色譜和色譜手性分析的迅速發(fā)展，為手性技術工業(yè)提供了經濟實用的方法　一般采用的方法，非對映異構體拆分或酶法拆分。非對映體拆分是與光學純的拆分試劑形成一種鹽或共價衍生物后，分離不同衍生物，再將其分解成相應的2個對映體。另一個廣泛使用的方法是不對稱合成。但不對稱合成反應步數(shù)比較多，需要使用價值昂貴的對映體試劑。據(jù)報道，目前大約65%非天然對映體藥物是通過外消旋藥物或中間體拆分制造的。

德國 E.Merck 的化學家 Joachim N Kinkel 認為，采用色譜拆分外消旋體原料藥可作為生產對映體藥物的首選方法。因此工藝的產率對每種異構體都很高，具有高對映體過剩（ee），能滿足管理部門對每一個對映體生理活性都要進行研究的要求，而且此方法便宜。

商業(yè)規(guī)模制備色譜最有希望的技術是模擬移動床色譜（simulated moving bed chromat-ography，SMBC）。常規(guī)的色譜是液體攜帶樣品向前流經一個填料固定床，各組分根據(jù)其與填料的相對親和力被分離。模擬移動床的運行像在同一時間內填料都向后移動。實際過程中填料床并不移動，而是將柱子首尾兩端連接成為一個閉路循環(huán)，操作人員改變樣品與溶劑的注入點和混合組分的移出點。整個過程像不斷開和關的一串電燈泡，雖然燈泡本身并沒有移動，而光亮的圖案則顯示在不斷移動。每個回路中連有8～12根色譜柱，柱與柱之間的連接點處有4個閥門，用來注入外消旋體與溶劑和取出產品。反復注入和取出的時間與位點都是由微電腦軟件控制的。

60年代，美國 UOP 與 Chiral Technologies 合作，共同開發(fā)應用模擬移動床工藝拆分各種外消旋體。在24種用于石油化學、食品和藥物分離工藝中，UOP 已許可53家工廠從 C8芳香族化合物中分離對二甲苯，33家從支鏈和環(huán)烴中分離直鏈烷烴，6家從直鏈烷烴分離烯烴，5家從玉米漿中分離果糖，1家純化檸檬酸。模擬移動床現(xiàn)已發(fā)展成噸級工藝，如 UOP Sorber Prep 裝置可生產10～100 g/d；UOP Sorbex Prep plus 可拆分10 g/d～1 kg/d.Separex Licosep 12/26可生產分開的對映體10～400 g/d；Licosep 8/200生產500 g/d～25kg/d.UOP在Chiral USA‘95討論會上稱，該公司大型 SMB 裝置每年可以從消旋體生產（R）-3-氯-1-苯丙醇10 000 kg，成本750美元/kg.該醇是Lilly公司制備抗抑郁藥氟西丁單一異構體的中間體。如果生產規(guī)模從每年1 000 kg 增加到40 000 kg 才能形成規(guī)模經濟。

液相色譜不僅是一種工業(yè)生產方法，而且是一種測定對映體純度的方法。在手性藥物分析方面，現(xiàn)已裝配成液相色譜手性分離數(shù)據(jù)庫，可以快速確定所要的詳細分析方法。該數(shù)據(jù)庫描述了24 000個分析分離系統(tǒng)，而且每年以4 000個的速度在增加。已有8 000個化合物對映體的結構已完成色譜分離，并建立了檔案。數(shù)據(jù)庫可以采用定向的分子結構進行檢索。 FDA 要求制藥公司對手性藥物的2個單一異構體和外消旋體進行測定，同時對原料藥、制劑和每個關鍵中間體也要進行測定。色譜法對于對映選擇分析是各制藥公司廣泛采用的方法。

表3　一些公司試圖上市外消旋藥物的單一對映體

藥物名稱 作用 開發(fā)公司 上市公司 進展狀態(tài) 國家 上市日期a

（S）-酮洛芬（（S）-ketoprofen） 非甾體抗炎 Chiroscience Manarini 已批準 西班牙 1995

（S）-（＋）-布洛芬（（S） 消炎鎮(zhèn)痛 Merck JJMerck 申請批準b 美　國 1995

-（＋）-lbuprofen）

Bayer Bayer 申請批準c 美　國 1995c左西孟旦（levosimendan） 強心 Orion-Farmos 　 Ⅲ期臨床d 美　國 1997

（R）-（-）維拉帕米（（R） 抗心律失常 Knoll Knoll Ⅲ期臨床d 德　國 1997

-（-）-verapamil）

R-氯谷胺（（R）-loxiglumide） 改善腸胃功能 Rotta Rotta Ⅲ期臨床d 英　國 1997

（S）-氟西汀（（S）-fluoxetine） 抗抑郁 Sepracor 　 Ⅱ期臨床e 美　國 1998

右吲哚布芬（dextroindobufen） 消炎鎮(zhèn)痛 　 　 Ⅱ期臨床e 美國、日本 1998

（R）-酮洛芬（（R）-ketoprofen） 預防牙周病 Sepracor SKB Ⅱ期臨床e 美　國 1998

（R）-Pyridinium 　 衛(wèi)材 衛(wèi)材 Ⅱ期臨床e 日　本 1998

（R）-沙丁胺醇（（R）-albuterol） 支氣管擴張 Sepracor 　 Ⅱ期臨床e 美　國 1998

左布比卡因（levobupivacaine） 局部麻醉 Chiroscience Pharmacia Ⅱ期臨床e 英　國 1998

右異環(huán)磷酰胺dexifosfamide 抗腫瘤 Chiroscience 　 臨床前 加拿大 1998

（S）-酮洛芬（（S）-ketoprofen） 非甾體抗炎 Sepracor 　 Ⅰ期臨床f 美　國 1999

昂丹司瓊（ondansetron） 5-羥色胺拮抗藥 Sepracor 　 臨床前 美　國 2001

西沙必利（cisapride） 鎮(zhèn)吐 Sepracor 　 臨床前 美　國 2001

（R）-沙美特羅（（R）-salmeterol） 支氣管擴張 Sepracor 　 臨床前 美國 2001

（R）-福莫特羅（（R）-formoterol） 支氣管擴張 Sepracor 　 臨床前 美　國 2001

多沙唑嗪（doxazosin） 抗高血壓 Sepracor 　 臨床前 美　國 2001

（S）-氨氯地平（（S）-amlodipine） 抗高血壓 Sepracor 　 臨床前 美　國 2001

洛美沙星（lomefloxacin） 抗菌藥 Sepracor 　 臨床前 美　國 2001

（R）-酮咯酸（（R）-ketorolac） 消炎鎮(zhèn)痛 Sepracor 　 臨床前 美　國 2001

a.預計；b.NDA（新藥注冊）；c.該公司暫時保留此課題；d.在幾千病人中進行臨床試驗；e.在幾百名病人中進行臨床試驗；f.在10幾名志愿者中進行試驗；

來源：Technology Catalysts International

2.3　不對稱合成從實驗室進入工業(yè)生產　不對稱合成是使用一種對映體試劑或催化劑，對某種底物進行反應，使之只形成一個對映體的手性產品。對于大規(guī)模工業(yè)生產而言，催化氫化可能是最實用的不對稱技術。70年代中期，美國 Monsanto 公司首先采用不對稱催化氫化工業(yè)生產 L-多巴。80年代，Ve-blsis-Chemie采用 Glup-Rh 催化體系以工業(yè)規(guī)模生產同一產品。之后，E.Merck、高砂和 Anic Enichem 3家公司分別用不對稱環(huán)氧化反應和氫化反應生產抗高血壓藥物cromakalim、carbapenem 及新型甜味劑aspartame的原料 L- 苯丙氨酸。日本的野依良治利用 Binap-Ru絡合物不對稱催化氫化反應合成了光學純度高達97%ee的 S-萘普生（S-naprxen）。見表4.

表4　現(xiàn)已用于工業(yè)的不對稱催化反應

產品 　反應類型（金屬） 　公司（發(fā)明人）

L-多巴（L-dopa） 氫化（Rh） Monsanto（Knowles）

西司他?。╟ilastatin） 環(huán)丙烷化（Cu） 住友（Aratani等）

L-苯丙氨酸（L-phenylalanine） 環(huán)氧化（Rh） Anic Enichem（Fiorini等）

Disparlure 環(huán)氧化（Ti） T.T.Baker（Sharpless）

縮水甘油（glycidol） 環(huán)氧化（Ti） ARCO（Sharpless）

L-薄荷腦（L-menthol） 重排（Rh） 高沙（Noyori）

MK-0417 羰基還原 Merck（Corey）

色滿卡林（cromakalim） 環(huán)氧化（Mn） E.Merck（Jacobson）

carbapenem 氫化（Ru） 高砂（Noyori）

不對稱氫化的經典催化劑是（R）-或（S）-BINAP［雙（二苯基膦基）］聯(lián)苯與銠或釕絡合物。在這一領域最重要的進展是由法國 Aix-Maseille Ⅲ大學化學工程教授 Gerard Buono 和美國 Merck 研究所工藝化學家 Dongwei Cai 提出的一種便宜的制備 BINAP 的新方法。第2個進展是德國 Bayer 研究中心不對稱合成研究組 Christian Laue 提出一個新的配體雙（二苯基膦基）雙（二苯并呋喃），該配體的一種釕絡合物是生產（S）-酮洛芬的不對稱氫化催化劑。與酮不對稱還原成對映體二級醇的長足進展相比，將亞胺（R2C＝NR）還原成對映體胺的進展卻不夠理想。胺在藥物化學上極為重要，雖然現(xiàn)有的不對稱氫化催化劑要在高溫高壓下對亞胺才有活性，但因氫化無試劑需要回收，無硼或鋁廢物需要處理，仍是有希望的方法。對亞胺的不對稱氫化用于生產持樂觀態(tài)度，是因為實驗室研究可以提供越來越多對映體二膦配體，與銥、銠、釕有可能形成所需要活性的螯合物。

對于非線性對映選擇效應的新認識，大大改變了不對稱合成的發(fā)展前景。非線性效應亦稱不對稱放大（asymmetric amplification）。不對稱放大是指應用一種具有低對映體純度的催化劑或試劑，產生一種具有較高對映體純度的產品。不對稱放大已成為 Aldrich Chemical 公司在對映體有機硼烷方面申請專利的重要因素。如 Aldrich Chemical 從 Purdue 大學獲得了一項專利的許可，并以 DIP Chloride 為商品名投入市場。該試劑用于二級醇的生產，對映體過?？蛇_95%以上。Merck 的藥物化學家從只有70%對映體過剩的α-蒎烯試劑，將酮還原成二級醇的對映體過剩大于98%.不對稱放大的另一種技術是“手性中毒”（chiral poisoning），就是將一種便宜的外消旋氫化催化劑與L-蛋氨酸衍生物反應，蛋氨酸的硫使對映體催化活性中毒。一個例子是應用手性中毒催化劑系統(tǒng)還原α-蛋氨酸衍生物反應，蛋氨酸的硫使對映體催化活性中毒。另一個例子是應用手性中毒催化劑系統(tǒng)還原α-亞甲基琥珀酸即衣康酸（itaconic acid），生成甲基琥珀酸。

不對稱合成的另一策略是應用“手性合成子”（chiral synthons）。這些合成子均為對映體化合物，以它們?yōu)槠鹗荚?，在以后的反應過程中誘發(fā)出所希望的手性。應用合成子的一個最新實例是 Smithkline Beecham 公司的化學家 Lendon N.Pridgen 應用（R）-苯甘氨醇與對溴苯甲醛反應，合成出（R）-α-對溴苯乙胺。這是一個重要拆分試劑，用來拆分外消旋羧酸。另一個例子是 Glaxo 制備環(huán)戊烷氨基醇。這些氨基醇在抗病毒藥中摹擬核糖和脫氧核糖。一個特別重要的化合物就是單一對映體4-氨基-2-羥甲基環(huán)戊醇。

手性助劑 （chiral auxiliaries）是不對稱合成的另一新技術，由德國 Rhine-Westphalia 研究所開發(fā)，稱為 SAMP、RAMP.手性助劑均是對映體化合物，這些化合物通過共價鍵暫時與底物相連接。在該底物以后所進行的反應過程中，這些手性助劑誘導出所希望的手性，最后再將這些助劑斷裂掉回收。一個例子是（S，S）A-74704的合成，該化合物是 HIV 蛋白酶抑制劑，是治療艾滋病的一種候選藥物。

2.4　手性化合物的生物合成，是手性藥物生產取得突破的關鍵技術　生物合成是利用酶促反應或微生物轉化的高度立體、位點和區(qū)域選擇性將化學合成的外消旋衍生物、前體或潛手性化合物轉化成單一光學活性產物。優(yōu)點為反應條件溫和（通常在20℃～30℃），位點選擇性強，副反應少，收率高，光學純度高（100%對映體過剩），無環(huán)境污染。

手性化合物的生物合成主要有兩種途徑。早期是利用水解酶類如脂肪酶、酯酶、蛋白酶、酰胺酶、腈水合酶、酰化酶等，對外消旋底物進行不對稱水解拆分制備手性化合物。這種方法的缺點是必需先合成外消旋目標產物，拆分的最高收率不超過50%，需將另一對映體消旋化，經過循環(huán)最終轉化成目標產物。最近的發(fā)展是微生物或酶直接轉化，或利用氧化還原酶、合成酶、裂解酶、水解酶、羥化酶、環(huán)氧化酶等，直接從前體化合物不對稱合成各種復雜的手性醇、酮、醛、酯、胺衍生物，以及各種含磷、硫、氮及金屬的手性化合物。該法不需制備前體衍生物，可將前體100%的轉化為手性目標產物，因此具有更大的工業(yè)價值。

在合成中引入生物轉化在制藥工業(yè)中已成為關鍵技術。如 Merck 公司開發(fā)的β-內酰胺酶抑制劑西司他丁的生產就是一個實例。西司他丁是一種N-取代的（S）-2，2-二甲基環(huán)丙烷羰酰胺衍生物，它可以從易得原料合成消旋的2，2-二甲基環(huán)丙羰基腈開始，通過不同途徑合成。Lonza 公司采用生物轉化法，應用一種非立體選擇性腈水合酶（nitrile hydratase）將腈轉化為酰胺，再應用酰胺酶amidase將（R）-酰胺優(yōu)先轉化成（R）-羧酸，剩下的則是生產西司他丁所要的（S）-酰胺。將（R）-羧酸再轉化成消旋的酰胺，再進行循環(huán)，理論上可將原始原料100%轉化成（S）-酰胺。

天然L-氨基酸如蛋氨酸大量用于動物飼料添加劑。非天然D-氨基酸如D-丙氨酸是Pfizer人工甜味劑 alitame 的組成部分。Degussa-Rexim 工藝開始應用化學方法，用氫氰酸、氨和二氧化碳通過經典Strecker轉化，將相應的β-甲硫丙醛和乙醛轉化成消旋乙內酰脲。蛋氨酸乙內酰脲經水解、乙酰化成為消旋N-乙?；鞍彼?，接著用生物轉化，使用一種氨基酰化酶，只水解L-乙酰基蛋氨酸，留下D-異構體再經消旋化，返回氨基?；杆夤ば?。丙氨酸乙內酰脲與一種D-乙內酰脲酶作用，該酶只水解D-異構體，再與甲氨?；缸饔茫纬蒁-丙氨酸。Degussa使用的一種生物量（biomass），既具有D-乙內酰脲酶的活性，又具有甲氨酰化酶的活性。L-乙丙酰脲經消旋化后返回到生物拆分工序。

D-蘇型-苯絲氨酸是生產“Phenicol”類抗生素中間體的原料。Celgene公司將苯甲醛與甘氨酸縮合，蘇型非對映異構體首先從溶液中沉積出來。L-醛縮酶只降解L-蘇型苯絲氨酸，剩下所要的D-蘇型-對映體。1994年DSM Andeno與荷蘭的Royal Gist-Brocades建立起一家合資公司Chemferm，將集中力量生產和銷售半合成頭孢菌素類抗生素原料藥。該公司可能應用水酶（aqueous enzymes）將D-苯甘氨酸這類側鏈連接到7-氨基頭孢烷酸主環(huán)上，不需在二氯甲烷中使用酸的酰氯。Chemferm有可能發(fā)現(xiàn)一種酶促工藝，可用更便宜的外消旋苯甘氨酸，只把D-對映體連接到該抗生素的主環(huán)上。

酶技術的一個新方向是美國Altus Biologics 的交聯(lián)酶結晶（cross-linked enzyme crystals）。Altus已將來自Candida rugosa酵母的一種交聯(lián)結晶脂酶（Lipase）加入到其肽酶（peptidase）產品thermolysin中，該脂酶能催化廣泛的酯化和水解。Thermolysin可以將肽縫合在一起，又可以將它們拆散。作為交聯(lián)脂酶能力的一個實例是布洛芬消旋體甲酯的選擇水解成（S）-（＋）-布洛芬，對映體過剩95%.該蛋白酶還可以用來裝配人工甜味劑aspartame的3個L-氨基酸。Altus的產品商品名為CLEC，其特點是比溶解酶穩(wěn)定性更大，比樹脂固定化酶活性更高，而且可在相當高的溫度（60℃）下，在水或純有機溶劑中使用。該公司的3個新產品是Chiro CLEC-BL，來自Bacillus licheni formis的枯草桿菌蛋白酶Carlsberg；Chiro CLEC-PC，來自Pseudomonas cepacia的一種脂酶；Chiro CLEC-CR是來自Candida rugosa的一種脂酶。

英國Synopsys科學系統(tǒng)建立了一個由酶、微生物和催化抗體進行的生物轉化數(shù)據(jù)庫“Biocatalysis”。1995年收載了包括專利在內的最近文獻中5000個反應，到1996年4月增加到15 000個反應。自1995年1月開始以來，以每年3倍量的速度出現(xiàn)新反應。費用范圍從5 000美元（單個用戶）到10萬美元（大型場所）。另一個制備開始階段的數(shù)據(jù)庫是“UM-BBD”。該數(shù)據(jù)庫的目的是幫助基因工程師查明在什么微生物中存在什么代謝途徑，以便找到合適的工程菌。目前，UM-BBD還只有120個反應，用戶尚不能檢索，只能“瀏覽”。在World Wide Web上用此數(shù)據(jù)庫是免費的。

3加強手性技術的開發(fā)，推動我國手性制藥工業(yè)的發(fā)展［11］

3.1　我國手性藥物工業(yè)雖有一定基礎，但手性技術的開發(fā)亟待加強　我國手性藥物工業(yè)是隨制藥工業(yè)的發(fā)展而發(fā)展。據(jù)對中國藥典（1995年版）二部收載的化學藥品、抗生素等原料藥（不包括制劑）的統(tǒng)計，其中單一對映體藥物144種?；瘜W藥品主要包括合成藥與植物藥。合成藥中腎上腺皮質激素類藥物和性激素類藥物最多，如丙酸倍氯米松、地塞米松磷酸鈉、潑尼松、潑尼松龍、倍他美松、醋酸氫化可的松，以及丙酸睪酮、戊酸雌二醇、甲睪酮、炔諾酮、炔雌醇、黃體酮等。其次是腎上腺素受體激動劑和阻滯劑，如腎上腺素、去甲腎上腺素、鹽酸偽麻黃堿、酒石酸美托洛爾等；抗高血壓藥物，如卡托普利、甲基多巴；抗腫瘤藥物，如甲氨蝶呤、阿糖胞苷；呼吸系統(tǒng)藥，如鹽酸洛貝林、福爾可定、羧甲司坦和鎮(zhèn)痛藥，如羅通定、萘普生等。植物藥包括抗瘧藥喹寧、青篙素；強心藥去乙酰毛花甙、地高辛；抗高血壓藥利血平；抗腫瘤藥秋水仙堿；抗偏頭痛藥酒石酸麥角胺；抗震顫麻痹藥左旋多巴；神經肌肉阻斷劑氯化筒箭毒堿等。

在手性藥物中抗生素、維生素、激素和氨基酸占有相當大的數(shù)量?？股刂衼碜园l(fā)酵的產品有紅霉素、卡那霉素、四環(huán)素、金霉素、慶大霉素等，來自合成或半合成的抗生素有甲砜霉素、氯霉素、阿米卡星、氨芐西林、阿莫西林、頭孢拉定、頭孢哌酮、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢噻肟鈉等。維生素類藥有維生素C、維生素B2、維生素D2和D3、泛酸鈣等。氨基酸包括有絲氨酸、異亮氨酸、谷氨酸、亮氨酸、纈氨酸、賴氨酸等。

我國手性藥物的工業(yè)生產多采用傳統(tǒng)的拆分方法，對外消旋最終產物或對消旋中間體進行拆分。通常是用光學純的拆分試劑形成非對映異構體鹽進行分離，如用酒石酸拆分腎上腺素、苯腎上腺素、對羥基苯甘氨酸、乙胺丁醇中間體消旋氨基丁醇，樟腦酸拆分苯甘氨酸，辛可尼定拆分萘普生，對甲苯磺酰谷氨酸拆分四咪唑（tetramisole）等。有時用消旋體中的一個對映體進行誘導結晶進行分離，如加入L-氨基物拆分氯霉素中間體DL-氨基物，加入D-或L-甲基多巴拆分DL-甲基多巴，加入單旋泛酸鈣拆分混旋泛酸鈣等。

早在60年代我國就開展甾體化合物的微生物轉化研究，并用于工業(yè)生產，如采用霉菌氧化在可的松和氫化可的松的生產中形成11α-醇和11β-醇。從70年代后期開始進行手性化合物的生物合成研究，實現(xiàn)了L-天冬氨酸和L-蘋果酸的工業(yè)化。對D-苯甘氨酸、D-對羥基甘氨酸、L-苯丙氨酸、L-色氨酸的不對稱合成和（S）-布洛芬的酶法拆分也取得了很好的結果。

我國手性藥物工業(yè)雖有一定基礎，但對化學合成和生物合成的研究并不多，更缺少創(chuàng)新和基礎性研究，與世界手性工業(yè)的發(fā)展有較大差距，因此亟待加強手性技術的研究與開發(fā)。

3.2　跟蹤國際最新發(fā)展，加強基礎研究，開創(chuàng)我國手性制藥工業(yè)的新局面　進入90年代以來，手性科學的發(fā)展非常迅猛，為此專門創(chuàng)刊了兩本學術雜志“Chirality”和“Tetrahedron：Asymmetry”，而且每年分別在美國和歐洲召開一次Chiral USA和Chiral Europe國際專題研討會。各國政府對于手性技術迅速的發(fā)展迅速作出反應，如英國政府已將手性技術作為決定投資的眾多技術領域之一。英國貿易與工業(yè)部（DTI）已把手性技術作為英國精細化學公司全面支持的一部分。

我國有關部門，例如國家醫(yī)藥管理局和國家科委生物工程中心在各自的“九五”計劃中，列項支持手性藥物的不對稱合成與拆分技術的攻關。國家自然科學基金委員會近幾年來一直優(yōu)先資助手性科學的研究，1996年國家自然科學基金第一批12個“九五”重大項目中就包括“手性藥物的化學與生物學”。明確提出了研究的科學目標和內容，即研究和應用現(xiàn)代化學和生物學的新方法、新技術，進行手性藥物的設計、合成，藥物的手性與藥理活性關系及作用機理的研究；發(fā)展手性合成的新方法、新技術，包括化學方法、生物方法及化學與生物聯(lián)用方法，為手性藥物的產業(yè)化提供理論基礎；進行有重要醫(yī)療價值的單一光學活性手性藥物的研究，期望在“九五”期間完成若干個具有自主知識產權的手性藥物的創(chuàng)制和消旋藥物的轉化，為推動手性技術產業(yè)的發(fā)展作貢獻。

根據(jù)上述科學目標，國家自然科學基金委員會化學部與生物學部聯(lián)合進行了項目招標。中國科學院系統(tǒng)、中國醫(yī)學科學院系統(tǒng)、原國家醫(yī)藥管理局系統(tǒng)、以及地方和軍隊大專院校和有關企業(yè)紛紛提出應招研究課題，積極爭取進入重大項目資助范圍。主要研究內容如下：

3.2.1　手性藥物的創(chuàng)新研究　對有發(fā)展前途且結構新的手性化合物，主要是天然產物及其衍生物，研究其結構和構型與生物活性、藥效、代謝和毒性的相關性以及適宜于工業(yè)生產的新方法，以創(chuàng)制具有專利保護的新手性藥物。

3.2.2　手性藥物不對稱合成研究　新的配體、輔基和手性催化劑的設計和合成，發(fā)展新型的不對稱合成反應和方法，研究手性催化劑的結構和不對稱催化反應機理及手性源，尤其是利用氨基酸、碳水化合物、萜類等天然手性源方法研究。手性藥物生物催化合成研究。通過生物催化不對稱合成反應，對生物催化劑如酶進行選育、修飾和固定化，以及反應機理和方法研究。

3.2.3　外消旋藥物的拆分及無效對映體轉化的研究　研究新的拆分方法（包括化學的和生物的方法），以便經濟地獲得單一對映體手性藥物；研究非目標對映體向有效單一對映體的轉化方法。通過外消旋轉化，完成諸如沙丁胺醇、氟西汀、氧氟沙星、萘普生、布洛芬、酮洛芬、磷霉素、甲砜霉素等單一對映體的開發(fā)。模擬移動床色譜和手性固定相的研究以及手性包夾拆分方法的研究等。

3.2.4　手性藥物在體內生物行為和機理研究　研究手性藥物的手性與藥理、毒理、藥物代謝和藥物動力學的立體選擇性，受體與手性藥物的識別和作用機理，細胞攝入的手性選擇性，為單一對映體藥物的選擇、設計與合成提供理論指導。

手性技術正是在手性藥物日益增長的市場推動下興起和發(fā)展的。我們有理由相信21世紀將是手性藥物大發(fā)展的世紀。