阿爾茲海默癥（AD）是一種常見的神經(jīng)性衰退疾病，卻有著迷霧一般的致病機制，至今未被解析清楚。11月21日，《Nature》期刊新發(fā)一篇文章揭示了AD一種新的致病機理：與體內(nèi)的大多數(shù)細胞不同，我們大腦中的神經(jīng)元會“篡改”自己的基因，引發(fā)蛋白表達上升，從而埋下阿爾茲海默癥的“禍端”。

回溯至20世紀70年代，科學家們發(fā)現(xiàn)某些細胞能夠改寫和編輯DNA，例如一些免疫細胞會剪掉基因片段（編碼檢測或者攻擊病原體的蛋白），將剩余的片段拼接在一起以創(chuàng)造新的蛋白。我們的B細胞依賴這一操作能夠產(chǎn)生約1萬億種抗體，足以抵抗大量細胞、病毒以及其他攻擊者。

現(xiàn)在，來自SanfordBurnhamPrebys醫(yī)學發(fā)現(xiàn)研究所的神經(jīng)學家JeroldChun帶領團隊發(fā)現(xiàn)，除了免疫細胞，人類大腦的神經(jīng)元也存在這一現(xiàn)象，即基因重組（genomicreshuffling），也稱為體細胞重組。“神經(jīng)元有能力改變‘生命藍圖’。”JeroldChun解釋道。這種能力有可能讓神經(jīng)元受益，因為有可能會生成一系列增強學習、記憶或者其他大腦功能的APP變異。但是，這一現(xiàn)象也存在風險——體細胞重組可能會通過產(chǎn)生有害蛋白質(zhì)或者其他方式損傷大腦細胞，從而增加阿爾茲海默癥的風險。

新研究發(fā)現(xiàn)了什么

為了尋找大腦中神經(jīng)細胞“基因重組”的確切證據(jù)，SanfordBurnhamPrebys醫(yī)學發(fā)現(xiàn)研究所的神經(jīng)學家JeroldChun帶領團隊分析了6位健康的老年人、7位患有阿爾茲海默癥（非遺傳性）的患者。他們測試了細胞是否含有淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）的不同基因版本，這一蛋白是AD患者大腦中病斑的主要來源。

研究人員認為，APP基因是一個很好的候選研究對象，因為之前的研究已經(jīng)表明，阿爾茲海默癥患者的神經(jīng)元可能含有額外的基因拷貝，這可能是由體細胞重組引起的。結(jié)果顯示，神經(jīng)元似乎擁有成千上萬種APP基因變體。一些變化包括轉(zhuǎn)換單個核苷酸堿基而另一些變化則是丟棄大片段的DNA，再將剩余的部分重新編織在一起。JeroldChun團隊還發(fā)現(xiàn)，阿爾茲海默癥患者的神經(jīng)元含有的APP基因變體數(shù)量是健康人神經(jīng)細胞的6倍！其中，有11種突變發(fā)生在罕見的遺傳性疾病中。

APP基因重組的原因

為什么會發(fā)生基因重組JeroldChun團隊認為，關鍵在于逆轉(zhuǎn)錄酶（reversetranscriptase）。當AAP基因進入轉(zhuǎn)錄程序產(chǎn)生RNA拷貝時，逆轉(zhuǎn)錄酶隨后會基于RNA分子制備新的DNA拷貝。因為逆轉(zhuǎn)錄酶是一個“草率的復印機”，JeroldChun認為，由逆轉(zhuǎn)錄酶產(chǎn)生的新APP版本可能與原始基因不匹配，即產(chǎn)生APP的不同變異?？紤]到阻斷逆轉(zhuǎn)錄酶的藥物是HIV感染的標準治療之一，JeroldChun建議，這一類藥物或許也有可能對抗阿爾茲海默癥。

治療ad

一些科學家希望，能夠有更多的證據(jù)表明逆轉(zhuǎn)錄酶有這類作用。波士頓塔夫茨大學的病毒學家JohnCoffin表示，用逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑治療阿爾茲海默癥還為時尚早，需要更多的研究來驗證這一思路。JohnCoffin團隊還沒有檢測到來自其他器官的細胞或者在大腦中活躍的其他基因的體細胞基因重組跡象。

但是，JohnCoffin推測，這一機制很有可能正在修改其他基因。如果未來確實被驗證，將有望對其他腦部疾病（例如帕金森）帶來新的指示。澳大利亞布里斯班昆士蘭大學的分子生物學家GeoffreyFaulkner評價道，這是一項具有里程碑意義的研究，可能是分子生物學領域多年來最大的發(fā)現(xiàn)之一。

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