為促進中藥、天然藥物研制工作進一步規(guī)范化、科學化和標準化，加強中藥、天然藥物注射劑的質(zhì)量管理，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》、《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，特制定本技術(shù)要求。

第一部分 新的中藥、天然藥物注射劑

一、概述

中藥、天然藥物注射劑的給藥途徑不同于傳統(tǒng)劑型，大多數(shù)情況下，傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗對注射劑處方組成的配伍及配比的指導作用有限。中藥、天然藥物注射劑的開發(fā)需要通過研究充分說明其安全性、有效性及必要性，并保證其質(zhì)量的可控性。

二、立題依據(jù)

中藥、天然藥物注射劑的處方（配伍及配比）及臨床使用方法的確定，需要有相關(guān)的藥效學及毒理學、藥代動力學等研究結(jié)果的支持。同時，根據(jù)臨床用藥安全、有效、方便的原則，注射給藥途徑應該是解決口服等其他非注射給藥途徑不能有效發(fā)揮作用時的劑型選擇，并應符合以下要求：

1.中藥、天然藥物注射劑的研發(fā)應符合臨床治療和藥物性質(zhì)的需要。應該提供充分的依據(jù)說明注射給藥優(yōu)于其他非注射給藥途徑，應在有效性或安全性方面體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。

2.應與已上市的其他同一給藥途徑、同類功能主治（適應癥）的注射劑進行比較，在有效性或安全性等方面具有一定優(yōu)勢或特色。

3.有效成份（注冊分類1）制成的注射劑需要提供藥代動力學的依據(jù)；多成份（注冊分類2－6）制成的注射劑需要進行藥代動力學探索性研究。

4.有效成份制成的復方注射劑及多成份制成的注射劑需進行各組分組方合理性的相關(guān)研究。來自同一藥材的同一工藝制備得到的多成份注射劑除外。

5.復方注射劑處方中如果包含已上市注射劑的處方，且其功能主治（適應癥）基本一致者，應進行非臨床及臨床對比研究，以說明新處方注射劑在安全性或有效性方面優(yōu)于原已上市的注射劑，并優(yōu)于已上市的相同給藥途徑、同類功能主治（適應癥）的產(chǎn)品。

三、藥學部分

（一）原料

1.中藥、天然藥物注射劑處方中的原料應為具有法定標準的有效成份、有效部位、提取物、藥材、飲片等。無法定藥品標準的原料，一般應按照《藥品注冊管理辦法》中的有關(guān)規(guī)定提供相關(guān)研究資料，隨制劑一起申報。無法定標準的提取物應建立其質(zhì)量標準，并附于制劑質(zhì)量標準后，僅供制備該制劑用。

2.注射劑所用原料應根據(jù)質(zhì)量控制的要求，完善其質(zhì)量標準，必要時增加相關(guān)質(zhì)量控制項目。

3.處方中原料為批準文號管理的，應提供原料的合法來源及質(zhì)量控制資料，包括生產(chǎn)企業(yè)、執(zhí)行標準、批準文號、檢驗報告、購貨發(fā)票、供貨協(xié)議等。

4.注射劑用藥材一般應固定品種、藥用部位、產(chǎn)地、產(chǎn)地加工、采收期等。以炮制品入藥的應明確詳細的炮制方法。

（二）輔料

1.注射劑應采用符合注射用要求的輔料。所用輔料一般應具有法定藥用輔料標準。

2.使用已批準上市的注射用輔料，應提供輔料的來源及質(zhì)量控制的詳細資料，包括生產(chǎn)企業(yè)、執(zhí)行標準、檢驗報告、購貨發(fā)票、供貨協(xié)議等，進口輔料還應提供進口注冊證。

3.若使用未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準生產(chǎn)或進口的輔料，除下述情況外，均應按新輔料與制劑一并申請注冊。

（1）使用國外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國外上市注射劑中使用，但尚未正式批準進口的輔料，在申請臨床研究時可暫不要求提供《進口藥品注冊證》，但須提供該輔料的國外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標準及檢驗報告。在制劑批準生產(chǎn)前所用輔料應獲得進口注冊。

（2）對于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無注射用標準的輔料，必要時應對非注射用輔料進行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標準。應提供詳細的精制工藝、內(nèi)控標準及其依據(jù)。

（三）制備工藝

1.注射劑的制備工藝應根據(jù)藥品的具體情況，結(jié)合注射給藥的特點和要求進行系統(tǒng)地研究。選擇的制備工藝應具有充分的合理性并全面考慮工藝對藥品安全性、有效性及質(zhì)量可控性的影響。注射劑的制備工藝步驟及條件均應明確，并提供充分的研究資料及工藝驗證資料，說明其合理性。

2.制劑處方研究。對注射劑配液用原料或中間體的理化性質(zhì)應進行充分的研究，為制劑處方設(shè)計提供依據(jù)。在可滿足注射劑需要的前提下，應盡可能少用輔料。所用輔料的種類、規(guī)格及用量等的確定應有充分的合理性。輔料選擇應考慮藥物與輔料、以及不同輔料之間的相容性，必要時應進行相容性研究。制劑處方設(shè)計還應結(jié)合制備工藝、穩(wěn)定性影響因素等研究，對制劑處方進行優(yōu)選。

給藥時需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液的，在確定制劑處方時，應進行配伍穩(wěn)定性研究。

3.滅菌工藝研究。應根據(jù)品種的特點進行滅菌工藝研究，優(yōu)先選擇無菌保證程度較高的方法和條件，并進行系統(tǒng)的滅菌工藝驗證。此外，工藝過程中還應采取措施降低微生物污染水平，確保產(chǎn)品達到無菌保證要求。

4.應進行合適的中試以上研究規(guī)模和工藝條件的研究，以保證確定的工藝與實際大生產(chǎn)的工藝相一致。

5.制備過程所用溶劑、吸附劑、脫色劑、澄清劑等應充分考慮注射劑的要求，必要時應進行精制，對可能的殘留物應進行充分的研究，并制訂相應的控制標準，列于制劑質(zhì)量標準中。

（四）質(zhì)量研究

注射劑的質(zhì)量研究是指根據(jù)工藝、質(zhì)量標準和穩(wěn)定性研究的需要而進行的基礎(chǔ)研究。

1.質(zhì)量研究包含文獻研究、化學成份研究、定性定量分析方法研究、生物學質(zhì)控方法的研究等。

2.注射劑中所含成份應基本清楚。應對注射劑總固體中所含成份進行系統(tǒng)的化學研究。有效成份制成的注射劑，其單一成份的含量應不少于90%；多成份制成的注射劑，總固體中結(jié)構(gòu)明確成份的含量應不少于60%.

3.應結(jié)合產(chǎn)品的安全性、有效性及均一性，進行相關(guān)質(zhì)控方法的研究。

（五）質(zhì)量標準

制訂質(zhì)量標準研究用樣品應為中試以上規(guī)模的產(chǎn)品。根據(jù)質(zhì)量研究的結(jié)果，確定必要的檢測項目和合理的檢測方法，制訂質(zhì)量標準。

1.質(zhì)控項目的設(shè)置應考慮到注射給藥以及藥品自身的特點，并能靈敏地反映藥品質(zhì)量的變化情況。以藥材或飲片投料的，為保證質(zhì)量穩(wěn)定，應制訂中間體的質(zhì)量標準。

2.質(zhì)量標準所用方法應具有充分的科學性和可行性，并經(jīng)過方法學的驗證，符合相應的要求。

3.制法項應明確各工藝步驟及技術(shù)參數(shù)，明確所用輔料的種類、規(guī)格及用量等。

4.檢查項除應符合現(xiàn)行版《中國藥典》一部附錄制劑通則“注射劑”項下要求外，還應建立色澤、pH值、重金屬（汞、鉛、鎘、銅）、砷鹽、熾灼殘渣、總固體、草酸鹽、鉀離子、樹脂、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、降壓物質(zhì)、異常毒性檢查及刺激、過敏、溶血與凝聚試驗等檢查項目，注射用無菌粉末應檢查水分。此外，有效成份注射劑應對主成份以外的其他成份的種類及含量進行必要的控制。

5.原料（藥材、飲片、提取物、有效部位等）、中間體、制劑均應分別研究建立指紋圖譜。還應進行原料、中間體、制劑指紋圖譜的相關(guān)性研究。指紋圖譜的研究應全面反映注射劑所含成份的信息，必要時應建立多張指紋圖譜。經(jīng)質(zhì)量研究明確結(jié)構(gòu)的成份，應當在指紋圖譜中得到體現(xiàn)，一般不低于已明確成份的90%，對于不能體現(xiàn)的成份應有充分合理的理由。指紋圖譜的評價可采用相對峰面積、相對保留時間、非共有峰面積或者相似度等指標進行評價。同時，也可根據(jù)產(chǎn)品特點增加特征峰比例等指標及指紋特征描述，并規(guī)定非共有峰數(shù)及相對峰面積。指紋圖譜的評價還可選用對照提取物對照的方法。

6.有效成份制成的注射劑，主藥成份含量應不少于90%.多成份制成的注射劑，所測成份應大于總固體量的80%，注射劑中含有多種結(jié)構(gòu)類型成份的，應分別采用HPLC和/或GC等定量方法測定各主要結(jié)構(gòu)類型成份中至少一種代表性成份的含量，此外，應對未測定的其他成份進行研究。處方中含有毒性成份或已上市單一成份藥品的，應測定其含量。注射劑質(zhì)量標準中含測指標均應規(guī)定其含量的上下限。

（六）穩(wěn)定性研究

1.注射劑應進行穩(wěn)定性影響因素試驗、加速穩(wěn)定性試驗和長期穩(wěn)定性試驗等。

2.注射劑的穩(wěn)定性研究應根據(jù)處方、工藝及其所含成份的理化性質(zhì)、藥品的特點和質(zhì)量控制的要求等選擇能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標進行研究。

3.臨床前穩(wěn)定性研究的考察時間應能夠保證制劑在臨床期間使用的穩(wěn)定性。申報生產(chǎn)時應提供長期穩(wěn)定性試驗研究資料。

四、藥理毒理部分

（一）非臨床藥代動力學研究

由有效成份制成的注射劑，應全面研究其藥代動力學參數(shù)。

多成份制成的注射劑，應對其藥代動力學特征進行探索性研究，必要時，尚應研究主要成份之間的相互影響。

（二）非臨床有效性研究

非臨床有效性研究，應根據(jù)其立題依據(jù)、功能主治（適應癥），選擇合適的試驗方法、試驗動物、給藥劑量、給藥途徑和觀察指標，全面考察受試物的藥理作用及其量效關(guān)系。

試驗過程中除采用功能主治（適應癥）相似的已上市藥物進行陽性對照外，應增加口服或其他非注射給藥途徑進行對照，并注意口服或其他非注射給藥途徑受試物制備工藝的合理性（應采用合理工藝制備口服或其他非注射給藥途徑的受試物）及給藥劑量的設(shè)計，以充分說明選擇注射給藥的合理性。

中藥、天然藥物復方注射劑，如其處方中包含已上市注射劑的處方，且兩者功能主治（適應癥）基本一致，應增加已上市注射劑的陽性對照組，并注意兩者之間劑量的可比性。

（三）非臨床安全性研究

非臨床安全性試驗，必須在通過GLP認證的GLP實驗室進行。

如注射劑所用輔料用量超過常規(guī)用量，應提供非臨床安全性試驗資料或文獻資料。如使用了未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準生產(chǎn)或進口的輔料，應提供可用于注射給藥途徑的依據(jù)，必要時提供相關(guān)的非臨床安全性試驗資料或文獻資料。

新的中藥、天然藥物注射劑的注冊申請，應進行一般藥理學試驗、急性毒性試驗、長期毒性試驗、制劑安全性試驗。如處方組成中含有首次用于注射給藥途徑的原料，還應提供遺傳毒性、生殖毒性等試驗資料，必要時尚需提供致癌性試驗資料。

急性毒性試驗和長期毒性試驗均應采用嚙齒類和非嚙齒類兩種動物。

制劑安全性試驗主要包括刺激性、過敏性、溶血性試驗。刺激性、溶血性試驗應根據(jù)臨床試驗的需要，對稀釋溶液的種類、給藥濃度、給藥速度等進行考察，并提供相關(guān)研究資料。

中藥、天然藥物復方注射劑，如處方中包含已上市注射劑的處方，且兩者功能主治（適應癥）基本一致，應增加已上市注射劑的陽性對照組，并注意兩者之間劑量的可比性（至少應設(shè)置一個與受試物高劑量組具有可比性的劑量）。

五、臨床部分

1.中藥、天然藥物注射劑應當進行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗。在申請上市時，應根據(jù)上市前的研究結(jié)果制定上市后相應的風險控制計劃，在申請生產(chǎn)時與申報資料一并提交，該項內(nèi)容應列入申報資料4中。風險控制計劃應包括：藥品監(jiān)測期內(nèi)的Ⅳ期臨床試驗；藥品上市后安全性和有效性進一步研究；臨床應用中的安全性及有效性觀察計劃和針對臨床應用中可能發(fā)生的風險所制訂的防范及應對措施。

2.Ⅰ期臨床試驗：除了一般進行不同給藥劑量的單次給藥和多次給藥的耐受性和安全性觀察外，根據(jù)臨床需要及臨床前相關(guān)研究的支持結(jié)果，還應對稀釋溶液的種類、給藥濃度、給藥速度等方面的耐受性和安全性進行觀察；必要時，應進行用藥前的過敏試驗（如皮試等）及其方法學研究。

有效成份制成的注射劑，應進行注射給藥的人體藥代動力學研究；多成份制成的注射劑，應進行注射給藥的人體藥代動力學探索性研究。

3.Ⅱ期臨床試驗：在臨床前相關(guān)研究支持下，Ⅰ期臨床試驗安全劑量范圍內(nèi)，應進行劑量的研究，并根據(jù)臨床需要，繼續(xù)觀察稀釋溶液的種類、給藥濃度、給藥速度等對安全性和有效性的影響。必要時，應繼續(xù)進行過敏性試驗（如皮試等）的觀察和研究。

4.Ⅲ期臨床試驗：在Ⅱ期臨床試驗初步確定的安全、有效劑量的基礎(chǔ)上，需要進一步與臨床公認安全、有效的陽性治療藥物（注射劑）進行對比試驗，與對照藥物比較，試驗藥物在安全性或有效性方面應有明顯的特點或優(yōu)勢。根據(jù)臨床需要，繼續(xù)觀察稀釋溶液的種類、給藥濃度、給藥速度等對安全性和有效性的影響，必要時，應繼續(xù)進行過敏性試驗（如皮試等）的觀察和研究。

5.復方注射劑處方中如果包含已上市注射劑的處方，且其功能主治（適應癥）與已上市注射劑基本一致的，應進行復方注射劑與已上市的注射劑有效性和安全性比較的臨床試驗，新的注射劑療效或安全性應明顯優(yōu)于已上市的注射劑。

6.注射劑批準上市后，藥品生產(chǎn)者應根據(jù)其上市時的風險控制計劃，認真進行相關(guān)研究工作。保證其臨床使用的安全性和有效性。

第二部分 改變給藥途徑的中藥、天然藥物注射劑

一、概述

改變給藥途徑的中藥、天然藥物注射劑包括非注射制劑改為注射劑、肌內(nèi)注射與靜脈注射（包括靜脈滴注）及其他注射途徑之間的相互改變。

立題依據(jù)的要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。應從臨床用藥、藥物性質(zhì)等角度，對改變給藥途徑所可能帶來的益處和可能引發(fā)的安全性問題進行全面評估，提供改變給藥途徑合理性的充分依據(jù)。

二、藥學部分

藥學方面的要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。

三、藥理毒理部分

藥理毒理方面的要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。

四、臨床部分

改變給藥途徑的申請，應按新的中藥、天然藥物注射劑的要求對其有效性、安全性進行研究。

現(xiàn)給藥途徑的注射劑如與原給藥途徑制劑的功能主治（適應癥）基本一致，還應與原給藥途徑的制劑進行對比研究，并具有明顯優(yōu)勢。

第三部分 改劑型的中藥、天然藥物注射劑

一、概述

不改變給藥途徑的改劑型品種，應從臨床用藥、藥物性質(zhì)等角度，對改劑型所可能帶來的益處和可能引發(fā)的安全性問題進行全面評估，提供改劑型合理性的充分依據(jù)。

二、藥學部分

改劑型后與原劑型相比，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒有改變，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑；若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求同新的中藥、天然藥物注射劑。

三、藥理毒理部分

改劑型后與原劑型相比，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒有改變，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑；若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求同新的中藥、天然藥物注射劑。

四、臨床部分

改劑型后與原劑型相比，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒有改變，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑；若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求同新的中藥、天然藥物注射劑。

第四部分 仿制中藥、天然藥物注射劑

一、概述

申請仿制中藥、天然藥物注射劑，應根據(jù)藥物的特點，進行必要的質(zhì)量可控性、有效性和安全性研究。

二、藥學部分

仿制中藥、天然藥物注射劑，應與被仿品種的處方組成、藥材基原、藥材產(chǎn)地、生產(chǎn)工藝（藥材前或飲片處理、提取、分離、純化，包括工藝參數(shù)）、制劑處方、規(guī)格、劑量、功能主治（適應癥）等保持一致。

1.如不能確定其藥材產(chǎn)地、工藝參數(shù)細節(jié)、制劑處方等與被仿品種一致的，應進行對比研究，以保證與被仿制品種質(zhì)量的一致性。

2.所用輔料應符合注射用要求，必要時應完善其質(zhì)量標準。原標準中明確輔料種類、規(guī)格及用量等的，一般應與原標準相同。

3.對仿制藥品的注冊申請，其質(zhì)量研究和質(zhì)量標準在原則上與新的中藥、天然藥物注射劑要求相同。指紋圖譜應與已上市同品種一致，并應能全面反映注射劑中所含成份。

4.穩(wěn)定性研究參照《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則》的要求。仿制藥的穩(wěn)定性應不低于已上市同品種。

三、藥理毒理部分

申請仿制的中藥、天然藥物注射劑，如結(jié)構(gòu)明確的成份占總固體90%以上的，可僅提供過敏性、溶血性、刺激性試驗資料。其他注射劑，則需提供一般藥理學、急性毒性、長期毒性、過敏性、溶血性、刺激性等安全性試驗資料。

四、臨床部分

應按新的中藥、天然藥物注射劑要求完成I、Ⅲ期臨床試驗，對被仿品種的全部功能主治（適應癥）應進行規(guī)范的臨床試驗，以充分觀察其人體安全性和有效性。

第五部分 已有國家標準中藥、天然藥物注射劑的補充申請部分

1.增加適應癥的補充申請，需按要求提供相關(guān)的非臨床藥效學試驗資料，同時應根據(jù)新增適應癥的用量或療程，提供相關(guān)的安全性試驗資料。應進行I、II、Ⅲ期臨床試驗，以充分觀察人體安全性和療效。如不增加用量、不改變用藥人群，可僅進行II、Ⅲ期臨床試驗。如增加用量或延長療程等，還應進行Ⅳ期臨床研究。

2.改變工藝的補充申請，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒有改變，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑；若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求同新的中藥、天然藥物注射劑。

3.改變用法用量的補充申請，原則上需進行I、II、Ⅲ期臨床試驗，如不增加用量，用法不變，可僅進行II、Ⅲ期臨床試驗。

4.改變用藥人群的補充申請，需進行I、II、Ⅲ期臨床試驗。必要時需進行非臨床安全性研究及不同人群的人體藥代動力學研究。

5.增加規(guī)格的補充申請，若申請增加的藥品規(guī)格與同品種上市規(guī)格不一致，應當遵循科學性、合理性、必要性的原則，提供充分的立題依據(jù)，并視情況提供相關(guān)研究資料。

6.如需變更原料藥的來源，必須按補充申請申報。要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑。

7.變更注射用輔料，應按補充申請申報。如變更注射用輔料的種類或增加用量，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑。如變更注射用輔料的來源或減少輔料用量，應提供輔料標準、檢驗報告以及藥物的相容性、穩(wěn)定性等藥學對比研究資料，必要時提供非臨床及臨床研究資料。

8.其他中藥、天然藥物注射劑的補充申請，應根據(jù)補充申請的內(nèi)容參照本技術(shù)要求提供相應的研究資料。

第六部分 中藥、天然藥物注射劑說明書和包裝標簽的撰寫要求

應按照國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》及《關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導原則的通知》（國食藥監(jiān)注〔2007〕283號）的相關(guān)要求起草和撰寫，并重點關(guān)注以下內(nèi)容：

1.【成份】項應該包括所有的藥物成份和應用的輔料。

2.【功能主治】/【適應癥】項應該根據(jù)藥物臨床研究結(jié)果確定的藥物適用的疾病范圍、病情、分型分期、人群。改劑型或仿制的中藥、天然藥物注射劑注冊申請也應該根據(jù)該藥品的臨床試驗結(jié)果來確定。不能無臨床依據(jù)地照搬原劑型的適應癥。

3.【用法用量】用法中應該進行詳細描述，包括臨床應用前藥物的配制、稀釋的方法、稀釋的溶液、稀釋的濃度，藥液配制后的存放時間、使用前需要對藥物性狀的觀察，滴注的速度、每次用藥的間隔時間。

4.【不良反應】應該列出臨床試驗中全部肯定或可能與藥物有關(guān)的不良事件。

5.【注意事項】盡量全面地列出臨床應用中可能出現(xiàn)的各種擔憂。

應包括必要的未進行研究的相關(guān)信息。如果未進行過特殊人群用藥臨床試驗者，需要在此予以說明，如：本品未在孕婦及哺乳期婦女、兒童以及老年人中進行過臨床試驗，因此，在孕婦及哺乳期婦女、兒童以及老年人中有效性和安全性用藥無法確定。

臨床試驗中的排除病例標準，也需要在此予以說明或適當?shù)谋硎觥?

6.【藥物相互作用】說明書應該包括藥物相互作用的內(nèi)容。如無該項研究結(jié)果，需要特別注意說明無與其他藥物混合或合并使用經(jīng)驗。

7.【臨床試驗】根據(jù)臨床試驗結(jié)果盡量表述清楚，不限于篇幅的限制。

8.【藥理毒理】該項內(nèi)容包括非臨床主要藥效學試驗及安全性試驗結(jié)果。藥效學方面為與臨床療效密切相關(guān)的主要藥效試驗結(jié)果。安全性方面應列出安全性試驗中出現(xiàn)的對臨床應用安全有參考意義的試驗結(jié)果，注意描述動物種屬類型、給藥方法（劑量、給藥周期、給藥途徑）和主要毒性表現(xiàn)等重要信息，如未發(fā)現(xiàn)明顯毒性、毒性靶器官，則不需列入。

9.【貯藏】應詳細說明其貯藏方法，包括貯藏的條件。

綜上，注射劑上市后，藥品生產(chǎn)企業(yè)，應根據(jù)藥品上市后安全性及有效性結(jié)果，特別是不良反應和不良事件出現(xiàn)的情況，及時提出說明書的修訂申請。