注射劑制備的工藝流程

原輔料的準(zhǔn)備與處理、配制、灌封、滅菌、檢查和包裝。

中藥注射劑原料的準(zhǔn)備

配制原料的形式： ①以中藥中提取的單體有效成分為原料 ②以中藥中提取的有效部位為原料 ③中藥中提取的總提取物為原料（現(xiàn)狀） （一）中藥材的預(yù)處理 藥材原料必須確定品種與來(lái)源，鑒定符合要求后，預(yù)處理（挑選、洗滌、切制、干燥、粉碎、滅菌）。 （二）中藥注射用原液的制備 1、要求：最大限度地除去雜質(zhì)，保留有效成分。 2、提取與純化路線選擇依據(jù)： （1）根據(jù)處方組成中藥物所含成分的基本理化性質(zhì)； （2）結(jié)合中醫(yī)藥理論確定的功能主治與現(xiàn)代藥理研究； （3）處方的傳統(tǒng)用法、劑量； （4）制成注射劑后應(yīng)用的部位與作用時(shí)間。 3、用途：

注射用水的制備方法

蒸餾法是制備注射用水最可靠最經(jīng)典的方法。藥典要求供蒸餾法制備注射用水的水源應(yīng)為純化水，故原水需經(jīng)過(guò)濾、除離子等過(guò)程純化后方可使用。 注射用水的制備工藝流程： （1）原水處理。原水通常為經(jīng)過(guò)預(yù)處理的自來(lái)水，其質(zhì)量應(yīng)符合國(guó)家關(guān)于生活飲用水的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。原水中含有懸浮微粒、可溶性無(wú)機(jī)鹽、有機(jī)物、微生物、熱原及揮發(fā)性氣體等雜質(zhì)，必須經(jīng)處理成為純化水后方可作為蒸餾法制備注射用水的水源。原水處理方法有離子交換法、電滲析法和反滲透法。 ①離子交換法 離子交換法處理原水是通過(guò)離子交換樹(shù)脂進(jìn)行的。最常用的離子交換樹(shù)脂是732苯乙烯強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂和717苯乙烯強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂。一般采用陽(yáng)離子樹(shù)脂床、陰離子樹(shù)脂床、混和樹(shù)脂床串聯(lián)的組合方式，在陽(yáng)離子樹(shù)脂床后加一脫氣塔，除去水中二氧化碳，以減輕陰離子樹(shù)脂的負(fù)擔(dān)。此法 所得水化學(xué)純度高，比電阻可達(dá)100萬(wàn)ω。cm以上，設(shè)備簡(jiǎn)單，節(jié)約燃料和冷卻水，成本低；離子交換一段時(shí)間后樹(shù)脂老化，出水質(zhì)量不合格，可用酸堿液將樹(shù) 脂再生后繼續(xù)使用。 ②電滲析法 電滲析法是依據(jù)離子在電場(chǎng)作用下定向遷移和交換膜的選擇透過(guò)性而除去離子的。此法不需消耗離子交換樹(shù)脂再生所用的酸和堿，較離子交換法經(jīng)濟(jì)，但制得的水純度較低，比電阻一般為5萬(wàn)～10萬(wàn)ω。cm； ③反滲透法 在u形管內(nèi)設(shè)置一個(gè)半透膜，半透膜兩側(cè)分別放入鹽溶液和純水，純水一側(cè)的水分子通過(guò)半透膜向鹽溶液一側(cè)轉(zhuǎn)移，使鹽溶液液面升高，此為滲透過(guò)程（osmosis）。兩側(cè)液柱的高度差形成的壓力即為此鹽溶液具有的滲透壓。若在鹽溶液上施加一個(gè)大于該鹽溶液滲透壓的壓力，則鹽溶液中的水分子向 純水一側(cè)滲透，達(dá)到鹽、水分離，此為反滲透（reverse osmosis）。反滲透法純化原水一般選用的半透膜膜材為醋酸纖維膜和聚酰胺膜。 （2）蒸餾。小量生產(chǎn)一般用塔式蒸餾水器，主要包括蒸發(fā)鍋、隔沫裝置和冷凝器三部分。大量生產(chǎn)時(shí)，常用多效蒸餾水器或氣壓式蒸餾水器。制備注射用水的蒸 餾水器，應(yīng)安裝有效的隔沫裝置，以確保不帶入熱原。（3）注射用水的收集與貯存。棄去初餾液，檢查合格后采用帶有無(wú)菌過(guò)濾裝置的密閉收集系統(tǒng)收集，在 80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下無(wú)菌狀態(tài)下貯存，并于制備12h內(nèi)使用。

注射劑的容器與處理

1、物理檢查 ①外觀：安瓿的身長(zhǎng)、身粗、絲粗、絲全長(zhǎng)等符合規(guī)定;外觀無(wú)歪絲、歪底、色澤、麻點(diǎn)、砂粒、疙瘩、細(xì)縫、油污及鐵銹粉色等。 ②清潔度：將潔凈烘干的安瓿，灌入合格的注射用水，封口。經(jīng)檢查合格者用121℃、30分鐘熱壓滅菌，再檢查澄明度應(yīng)符合規(guī)定。 ③耐熱性：將洗凈的安瓿，灌注射用水，熔封，熱壓滅菌后檢查安瓿破損率，1～2ml的安瓿不超過(guò)l%，5～20ml安瓿不超過(guò)2%. 2、化學(xué)檢查 ①耐酸性：取安瓿110支，洗凈烘干，灌入0.01mol/l鹽酸液至正常裝量，封口，剔除含玻璃屑、纖維及白點(diǎn)等異物的安瓿，置121℃熱壓滅菌30分鐘，取出檢查，全部安瓿均不得有易見(jiàn)的脫片。 ②耐堿性：取安瓿220支洗凈，烘干，分別注入0.004%氫氧化鈉溶液至正常裝量，熔封，剔除含有玻璃屑、纖維及白點(diǎn)等異物的安瓿，121℃熱壓滅菌30分鐘，取出檢查，全部安瓿均不得有易見(jiàn)到的脫片。 ③中性檢查：取安瓿11支，用煮沸過(guò)的冷蒸餾水洗凈。10支安瓿中注入甲基紅酸性溶液至正常裝量，熔封。另1支安瓿注入甲基紅酸性溶液10ml與0.1mol/l氫氧化鈉液0.1ml混合液至正常裝量，熔封。將上述10支安瓿121℃熱壓滅菌30分鐘，放冷，取出與未經(jīng)熱壓的安瓿內(nèi)溶液比較，其色不得相同或更深。

配液

（1）稀配法：將原料加入所需的溶劑中一次配成注射劑所需濃度。本法適用于原料質(zhì)量好，小劑量注射劑的配制。 （2）濃配法：將原料先加入部分溶劑配成濃溶液，加熱溶解過(guò)濾后，再將全部溶劑加入濾液中，使其達(dá)到規(guī)定濃度。本法適用于原料質(zhì)量一般，大劑量注射劑的配制。 ①配成濃溶液可用熱處理與冷藏法保證質(zhì)量，亦稱變溫法，注射液中的某些高分子雜質(zhì)，如樹(shù)脂、鞣質(zhì)等如未除盡，在水中呈膠體狀態(tài)，不易凝聚和沉淀，但經(jīng)加熱處理，煮沸30分鐘或115℃加熱15～20分鐘，能破壞其膠體狀態(tài)而使之凝聚，再在0℃～4℃冷藏24小時(shí)，又能降低其動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，使沉淀析出，即可濾過(guò)除去雜質(zhì)。 ②幾種原料的性質(zhì)不同，溶解要求有差異，配液時(shí)可分別溶解，在混合，最后加溶劑至全量。

濾過(guò)

濾過(guò)是保證注射液澄明的重要操作，一般分為初濾和精濾。如藥液中沉淀物較多時(shí)，特別加活性炭處理的藥液須初濾后方可精濾。以免沉淀堵塞濾孔。 常用于初濾的濾材有：濾紙、長(zhǎng)纖維脫脂棉、綢布、絨布、尼龍布等。常用的濾器有：三角玻璃漏斗、布氏漏斗、濾棒。精濾常用濾器有：垂熔玻璃漏斗、微孔濾膜及濾器等。砂濾棒適用于大生產(chǎn)初濾（粗濾）；垂熔玻璃濾器G3常壓過(guò)濾，G4加壓或減壓過(guò)濾，G6滅菌過(guò)濾，此類濾器可熱壓滅菌，用后要用水抽洗，并以清潔液或1%～2%硝酸鈉硫酸液浸泡處理；板框壓濾機(jī)用于大生產(chǎn)預(yù)濾；微孔濾膜用于精濾（0.45～0.8μm）或無(wú)菌過(guò)濾（0.22～0.3μm）。濾過(guò)方式有三種： （1）自然濾過(guò)：通常采用高位靜壓濾過(guò)裝置。該裝置適用于樓房，配液間和儲(chǔ)液罐在樓上，待濾藥液通過(guò)考試,大收集整理管道自然流入濾器，濾液流入樓下的貯液瓶或直接灌入容器。利用液位差形成的靜壓，促使經(jīng)過(guò)濾器的濾材自然濾過(guò)。此法簡(jiǎn)便、壓力穩(wěn)定、質(zhì)量好，但濾速慢。 （2）減壓濾過(guò)裝置：是在濾液貯存器上不斷抽去空氣，形成一種負(fù)壓，促使在濾器上方的藥液經(jīng)濾材流入濾液貯存器內(nèi)。 （3）加壓濾過(guò)裝置：系用離心泵輸送藥液通過(guò)濾器進(jìn)行濾過(guò)。其特點(diǎn)是：壓力穩(wěn)定、濾速快、質(zhì)量好、產(chǎn)量高。由于全部裝置保持正壓，空氣中的微生物和微粒不易侵入濾過(guò)系統(tǒng)，同時(shí)濾層不易松動(dòng)，因此濾過(guò)質(zhì)量比較穩(wěn)定。適用于配液、濾過(guò)、灌封在同一平面工作。 不論采用何種濾過(guò)方式和裝置，由于濾材的孔徑不可能完全一致，故最初的濾液不一定澄明，需將初濾液回濾，直至濾液澄明度完全合格后，方可正式濾過(guò)，供灌封。

灌封

灌封包括藥液的灌注和容器的封口。灌封間是無(wú)菌制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵區(qū)域，其潔凈度要求特別嚴(yán)格，應(yīng)達(dá)到100級(jí)。 （一）注射液的灌裝 為了保證注射劑使用時(shí)有足夠的劑量，以補(bǔ)償在給藥時(shí)由于瓶壁粘附和注射器及針頭在吸液時(shí)造成的損失，安瓿中注射液的實(shí)際灌注量應(yīng)等于標(biāo)示量加上附加量。《中國(guó)藥典》對(duì)注射劑附加量的規(guī)定見(jiàn)表10－5（P259）。 灌注時(shí)要求做到： （1）裝量準(zhǔn)確，每次灌注前必須先校正灌注器容量，試灌若干支，按照《中國(guó)藥典》規(guī)定的“注射劑的裝量檢查法”進(jìn)行檢查，符合規(guī)定后再行灌注； （2）灌注時(shí)應(yīng)注意盡量不使灌注針頭與安瓿頸內(nèi)壁碰撞，以免玻屑落入安瓿； （3）藥液不可粘附在安瓿頸壁上，以免產(chǎn)生焦頭或爆裂。 灌裝方法：手工灌裝與機(jī)器灌裝。 常用的灌注器有：手工豎式灌注器、手工橫式灌注器、雙針或多針灌注器、電動(dòng)灌封機(jī)等。 若需充入惰性氣體以防藥液氧化時(shí)，要讓惰性氣體完全置換掉安瓿中的空氣，一般認(rèn)為2次充氣比1次充氣的效果好。 （二）注射液的熔封 1、要求：安瓿的熔封應(yīng)嚴(yán)密，無(wú)縫隙、不漏氣；安瓿封口應(yīng)長(zhǎng)短一致，頸端應(yīng)圓整光滑，無(wú)尖銳易斷的尖頭及易破碎的球狀小泡。 2、方法： （1）手工熔封：?jiǎn)位鹧娣ㄅc雙火焰法，屬“攔腰封口” ，小量生產(chǎn)。 （2）機(jī)器熔封：多采用自動(dòng)安瓿灌封機(jī)，為頂端自然熔封。但目前多采用拉封法，大量生產(chǎn)時(shí)，操作方便，生產(chǎn)效率高。 灌裝與封口時(shí)，一些主藥遇空氣易氧化的產(chǎn)品，要通入惰性氣體置換安瓿中的空氣。常用的有氮?dú)馀c二氧化碳。

分型

注射劑 按分散系統(tǒng)，注射劑可分為四種類型： 1、溶液型注射劑對(duì)于易溶于水且在水中穩(wěn)定的藥物，可制成水溶液型注射劑，如氯化鈉注射液、葡萄糖注射液等。有些在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，若溶于油，可制成油溶液型注射液，如黃體酮注射液。根據(jù)分子量的大小又可將其分為低分子溶液型注射劑和高分子溶液型注射劑。 2、混懸型注射劑水難溶性藥物或注射后要求延長(zhǎng)藥效的藥物，可制成水或油混懸液，如醋酸可的松注射液。這類注射劑一般僅供肌內(nèi)注射。溶劑可以是水，也可以是油或其他非水溶劑。 3、乳劑型注射劑水不溶性液體藥物或油性液體藥物，根據(jù)醫(yī)療需要可以制成乳劑型注射劑，例如靜脈注射脂肪乳劑等。 4、注射用無(wú)菌粉末注射用無(wú)菌粉末亦稱粉針，系將供注射用的無(wú)菌粉末狀藥物裝入安瓿或其他適宜容器中，臨用前加入適當(dāng)?shù)娜軇ㄍǔ闇缇⑸溆盟┤芙饣蚧鞈叶傻闹苿?。例如遇水不穩(wěn)定的藥物如青霉素G的Na鹽和K鹽的無(wú)菌粉末。

中藥注射劑

中藥注射劑系指從中藥材中提取的有效成分，經(jīng)采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法制成的可供注入體內(nèi)包括肌肉、穴位、靜脈注射和靜脈滴注使用的滅菌溶液，以及供臨用前配制溶液的滅菌粉末或濃縮液。 注射劑在生產(chǎn)與貯藏期間均應(yīng)符合下列有關(guān)規(guī)定： 一、注射劑所用的溶劑包括水性溶劑、植物油及其他非水性溶劑等。最常用的水性溶劑為注射用水，亦可用氯化鈉注射液或其它適宜的水溶液。 常用的油溶劑為麻油、茶油等，除應(yīng)符合各該油項(xiàng)下的規(guī)定(見(jiàn)本藥典正文)外，并應(yīng)精制使符合下列規(guī)定。 (1)應(yīng)無(wú)異臭、無(wú)酸敗味；除另有規(guī)定外，色澤不得深于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液，在10℃時(shí)應(yīng)保持澄明。 (2)碘值為79～128；皂化值為185～200；酸值不大于0.56。 其他溶劑必須安全無(wú)害，用量應(yīng)不影響療效。 二、配制注射劑時(shí)，可按藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑。附加劑如為抑菌劑時(shí)，用量應(yīng)能抑制注射液內(nèi)微生物的生長(zhǎng)。常用的抑菌劑與用量(g/ml)為0.5％苯酚，0.3％甲酚，0.5％三氯叔丁醇等。加有抑菌劑的注射液，仍應(yīng)用適宜的方法滅菌。注射量超過(guò)5ml的注射液，添加的抑菌劑必須特別審慎選擇。供靜脈(除另有規(guī)定外)或椎管注射用的注射液，均不得添加抑菌劑。 三、除另有規(guī)定外，容器應(yīng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)