☆☆☆☆☆考點1：糖皮質(zhì)激素類藥

　　【藥動學(xué)】  糖皮質(zhì)激素類藥物口服或注射都可吸收。氫化可的松入血后約90%與血漿蛋白結(jié)合，其中80%與皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白（CBG）結(jié)合，10%與白蛋白結(jié)合。與血漿蛋白結(jié)合者無生物活性，具有活性的游離型約占10%.CBG主要在肝臟合成。肝病時CBG合成減少，腎臟疾病時則因蛋白質(zhì)從尿中排出，兩者均可使CBG水平降低，游離型藥物則增加。故肝、腎疾病時糖皮質(zhì)激素的作用可增強，較易發(fā)生不良反應(yīng)。

　　糖皮質(zhì)激素類藥物在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化，代謝物大部分從尿排出，故肝、腎功能不全時，t1/2可以延長。根據(jù)生物半衰期的長短，可將糖皮質(zhì)激素類藥物分為短效、中效和長效三類。可的松、氫化可的松等短效藥物，t1/2約90min，一次用藥效果可維持8～12h.潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼松、曲安西龍等中效藥物，t1/2＞200min，一次用藥作用可維持12～36h.地塞米松、倍他米松等長效藥物，t1/2＞300min，一次用藥作用可維持 36～72h.

　　【生理效應(yīng)】

　　1.糖代謝。該類藥物可通過促進糖原異生，減慢葡萄糖分解和減少組織對葡萄糖的利用，而增加肝糖原、肌糖原和升高血糖。

　　2.蛋白質(zhì)代謝。該類藥物可加速組織的蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)的合成，因而血中游離氨基酸的含量和尿氮排量增加，造成負氮平衡。

　　3.脂肪代謝。大劑量長期應(yīng)用能激活四肢皮下的脂酶，促進皮下脂肪分解，而重新分布在面部、上胸部、頸背部、腹部和臀部，形成向心性肥胖。

　　4.水和電解質(zhì)代謝。該類藥物一般對水鹽代謝影響較少，但長期應(yīng)用也能產(chǎn)生鹽皮質(zhì)激素樣作用，使腎小管對Na+重吸收增多，K+、H+分泌增多，造成Na+滯留、堿中毒、細胞外液增加，進而導(dǎo)致高血壓與水腫。

　　【藥理作用】

　　1.抗炎作用。糖皮質(zhì)激素類藥有強大的抗炎作用，能抑制感染性和非感染性（過敏性、機械性、化學(xué)性）炎癥。在炎癥早期可減輕滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬反應(yīng)，從而改善紅、腫、熱、痛等癥狀；在炎癥后期可抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止黏連及瘢痕形成，減輕后遺癥。糖皮質(zhì)激素抗炎作用的機制有如下幾個方面：

　　（1）抑制炎癥區(qū)磷脂酶A2（PLA2）的活性，致使花生四烯酸（AA）從膜磷脂生成減少，進而前列腺素（PGs）和白三烯（LTs）等炎性介質(zhì)合成減少，因而能明顯減輕炎癥組織的毛細血管擴張與滲出，緩解紅、腫、熱、痛等癥狀。

　　（2）抑制IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNFα、巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等細胞因子的轉(zhuǎn)錄與釋放。這些細胞因子是一類很重要的炎性介質(zhì)，介導(dǎo)白細胞向內(nèi)皮細胞黏附，使嗜中性粒細胞和巨噬細胞活化。因而該類藥物能降低炎癥的細胞反應(yīng)與血管反應(yīng)。

　?。?）穩(wěn)定肥大細胞膜，使肥大細胞脫顆粒反應(yīng)降低，進而減少組胺釋放，所以可減輕組胺引起的血管通透性升高。

　　（4）穩(wěn)定溶酶體膜，減少溶酶體內(nèi)致炎物質(zhì)的釋放，從而減輕炎癥過程。

　　（5）抑制肉芽組織形成。該類藥物抑制膠原蛋白的合成、結(jié)締組織黏多糖的合成及纖維母細胞的增殖，抑制肉芽組織增生，防止黏連及疤痕形成，減輕炎癥后遺癥。

　　2.免疫抑制作用。超生理劑量的糖皮質(zhì)激素對免疫過程的許多環(huán)節(jié)有抑制作用，如：（1）抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理；（2）干擾淋巴細胞的識別及阻斷免疫母細胞的增殖；（3）促進致敏淋巴細胞解體；（4）干擾體液免疫，抑制B細胞轉(zhuǎn)化成漿細胞，使生成抗體減少；（5）消除免疫反應(yīng)導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)等。

　　3.抗毒作用。能對抗細菌內(nèi)毒素對機體的刺激性反應(yīng)，減輕細胞損傷，緩解毒血癥癥狀，用于感染中毒性休克的治療。近來研究發(fā)現(xiàn)，毒血癥是由于內(nèi)毒素使巨噬細胞等大量表達一氧化氮合酶，進而產(chǎn)生大量一氧化氮所致，糖皮質(zhì)激素能抑制一氧化氮合酶，降低一氧化氮水平。

　　4.抗休克。大劑量糖皮質(zhì)激素可用于各種嚴重休克，尤其是中毒性休克。糖皮質(zhì)激素抗休克的機制可能與下列因素有關(guān)：（1）擴張痙攣收縮的血管，加強心肌收縮；（2）降低血管對某些收縮血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)血流動力學(xué)恢復(fù)正常，改善休克狀態(tài)；（3）穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成；（4）提高機體對內(nèi)毒素的耐受力。

　　5.中樞作用。能影響情緒、行為，并能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、失眠、激動，甚至精神錯亂。

　　6.退熱作用。該類藥物可能抑制體溫中樞對致熱原的反應(yīng)，同時由于能穩(wěn)定溶酶體膜，使內(nèi)源性致熱原的釋放減少，從而使升高的體溫下降。

　　7.對血液成分的影響。糖皮質(zhì)激素能刺激骨髓造血功能，使紅細胞和血紅蛋白含量增多，大劑量使血小板及纖維蛋白原濃度升高，凝血時間縮短。促使中性粒細胞數(shù)目增多，但卻抑制其游走、消化、吞噬等功能。此外對淋巴組織也有明顯的影響，能減少淋巴細胞、嗜酸性粒細胞數(shù)目。

　　【臨床應(yīng)用】

　　1.替代療法。用于治療垂體前葉功能減退癥、腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（包括腎上腺危象和阿狄森?。┘澳I上腺次全切除術(shù)后。

　　2.自身免疫性疾病。糖皮質(zhì)激素可用于自身免疫性疾病的治療，如風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病、自身免疫性溶血性貧血及腎病綜合征等。異體器官移植手術(shù)后產(chǎn)生的排異反應(yīng)也可應(yīng)用皮質(zhì)激素。

　　3.過敏性疾病。如蕁麻疹、枯草熱、血清病、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎、支氣管哮喘、嚴重輸血反應(yīng)、過敏性皮炎、過敏性血小板減少性紫癜、過敏性休克等，用糖皮質(zhì)激素可迅速緩解癥狀。

　　4.嚴重感染。利用糖皮質(zhì)激素的抗炎、抗毒、抗休克作用，主要用于中毒性感染，如中毒性菌痢、中毒性肺炎、重癥傷寒、暴發(fā)性流行性腦炎、急性粟粒性肺結(jié)核及敗血癥等。由于該類藥物無抗菌作用，又可降低機體防御機能，故應(yīng)用時必須和有效而足量的抗菌藥物合用，以免感染灶擴散。另外可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素防止某些炎癥后遺癥，如結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎、損傷性關(guān)節(jié)炎、睪丸炎以及燒傷后瘢痕攣縮等，早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可防止后遺癥發(fā)生。對虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等非特異性炎癥，應(yīng)用后也可迅速緩解癥狀，防止角膜混濁和瘢痕黏連的發(fā)生。

　　5.抗休克。適用于各種休克，有助于病人度過危險期。對感染中毒性休克，須與抗生素合用，要大劑量、早用藥、短時間內(nèi)突擊使用糖皮質(zhì)激素，產(chǎn)生效果時即可停用；對過敏性休克，可與首選藥腎上腺素合用；對心源性休克，須結(jié)合病因治療；對低血容量性休克，應(yīng)先補足液體、電解質(zhì)或血液。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)

　　6.血液病?？捎糜诩毙粤馨图毎?a href="http://m.cddzsc.cn/jibing/baixuebing/" target="_blank" title="白血病" class="hotLink">白血病、再生障礙性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等的治療，但停藥后易復(fù)發(fā)。

　　【不良反應(yīng)】

　　1.腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征。糖皮質(zhì)激素可引起脂質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂，表現(xiàn)為滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚及皮下組織變薄、痤瘡、多毛、低血鉀、高血壓、糖尿等，停藥后可自行消退。

　　2.誘發(fā)或加重感染。因糖皮質(zhì)激素抑制機體防御機能，可誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在感染灶擴散，特別是原有疾病已使抵抗力降低者，如腎病綜合征、肺結(jié)核、再生障礙性貧血等。

　　3.消化系統(tǒng)并發(fā)癥。該類藥物能使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃黏液分泌，降低胃黏膜抵抗力，從而誘發(fā)或加重胃及十二指腸潰瘍，甚至導(dǎo)致消化道出血或穿孔。少數(shù)病人可誘發(fā)脂肪肝、胰腺炎。

　　4.運動系統(tǒng)并發(fā)癥?？梢?a href="http://m.cddzsc.cn/jibing/guzhishusong/" target="_blank" title="骨質(zhì)疏松" class="hotLink">骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合延遲等。骨質(zhì)疏松多見于兒童、老人和絕經(jīng)期婦女，嚴重者可致自發(fā)性骨折。

　　5.其他。長期應(yīng)用可引起高血壓和動脈粥樣硬化；亦可致精神失常，有精神病或癲癇病史者禁用或慎用。

　　【停藥反應(yīng)】

　　1.藥源性皮質(zhì)功能不全。長期服用糖皮質(zhì)激素，通過負反饋抑制垂體前葉分泌促皮質(zhì)激素（ACTH），引起腎上腺皮質(zhì)萎縮和機能不全。停藥后，垂體分泌ACTH的功能一般需3～5個月才能恢復(fù)，腎上腺皮質(zhì)對ACTH的反應(yīng)恢復(fù)約需6～9個月。在撤藥過程中或停藥后一段時間內(nèi)，如遇感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激情況，有些病人可發(fā)生腎上腺危象，表現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐、低血壓，甚至休克等癥狀，需及時搶救。醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng)

　　2.反跳現(xiàn)象。因病人對糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快，可導(dǎo)致原有病癥復(fù)發(fā)或加重，稱為反跳現(xiàn)象。

　　【禁忌證】  下列病癥一般禁用：①曾患或現(xiàn)患嚴重精神病和癲病；②活動性消化性潰瘍；③缺乏有效抗生素的感染如真菌感染；④病毒感染；⑤腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥；⑥創(chuàng)傷或手術(shù)恢復(fù)期；⑦骨質(zhì)疏松、骨折；⑧嚴重高血壓、糖尿病；⑨妊娠初期和產(chǎn)褥期。

　　☆考點2：促皮質(zhì)激素及皮質(zhì)激素抑制藥

　　促皮質(zhì)激素（ACTH）是維持腎上腺正常形態(tài)和功能的重要激素。它是在下丘腦促皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的作用下，由垂體前葉合成的，其生理作用是促進腎上腺皮質(zhì)合成和分泌糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素也對CRH和ACTH產(chǎn)生負反饋調(diào)節(jié)作用。

　　ACTH口服易被胃蛋白酶破壞，只能注射給藥。臨床用于診斷垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)功能水平，及用于長期使用皮質(zhì)激素的停藥前后，以防發(fā)生皮質(zhì)功能不全。因其易引起過敏，現(xiàn)已少用。

　　皮質(zhì)激素抑制藥可替代外科的腎上腺皮質(zhì)切除術(shù)，用于腎上腺皮質(zhì)腫瘤的治療，也用于垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能檢查。常用的有米托坦、美替拉酮（甲吡酮）等。