1 作用機制

醋酸阿比特龍(ZYTIGA)在體內(nèi)被轉化為阿比特龍，一種雄激素生物合成抑制劑，抑制17 α-羥化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)。在睪丸，腎上腺，和前列腺腫瘤組織中表達此酶和為雄激素生物合成所需。

CYP17催化兩個順序反應：1) 通過17α-羥化酶活性孕烯醇酮[pregnenolone]和孕酮[progesterone]轉化為其17α-羥基衍生物和2)隨后分別形成脫氫表雄(甾)酮[dehydroepiandrosterone，DHEA]和通過C17，20 裂解酶活性雄烯二酮[androstenedione]。DHEA和雄烯二酮是雄激素和是睪丸酮的前體。通過阿比特龍CYP17的抑制作用也可導致通過腎上腺增加鹽皮質激素生成(見警告和注意事項)。

雄激素敏感前列腺癌對治療反應減低雄激素水平。去雄激素治療，例如用促性腺激素釋放激素激動劑[GnRH激動劑s]或睪丸切除術治療，減低睪丸中雄激素生成但不影響腎上腺或腫瘤內(nèi)雄激素生成。

在安慰劑-對照3期臨床試驗中ZYTIGA減低患者血清睪丸酮和其它雄激素。不需要監(jiān)測ZYTIGA對血清睪丸酮水平的影響。

可觀察血清前列腺特異性抗原(PSA)水平的變化但在個體患者中沒有證實與臨床效益相關。

2 藥代動力學

在健康受試者和轉移去勢難治性前列腺癌(CRPC)患者中曾研究醋酸阿比特龍的給藥后，阿比特龍和醋酸阿比特龍的藥代動力學。在體內(nèi)，醋酸阿比特龍被轉化為阿比特龍。在臨床研究中，在>99%被分析樣品中醋酸阿比特龍血漿濃度是低于可檢測水平(< 0.2 ng/mL)。

吸收

醋酸阿比特龍口服給予轉移CRPC患者后，達到最高血漿阿比特龍濃度中位時間是2小時。在穩(wěn)態(tài)時觀察到阿比特龍積蓄，與單次1,000 mg劑量醋酸阿比特龍比較暴露(穩(wěn)態(tài)AUC)較高2-倍。

在有轉移CRPC患者中在劑量1,000 mg每天，Cmax穩(wěn)態(tài)值(均數(shù)± SD)為226 ± 178 ng/mL和AUC為1173 ± 690 ng .hr/mL。在劑量范圍250 mg至1,000 mg未觀察到重要偏離劑量正比例。

當醋酸阿比特龍與食物給予時阿比特龍的全身暴露增加。阿比特龍Cmax和AUC0-∞是分別較高接近7-和5-倍，當醋酸阿比特龍與低脂肪餐給予時(7% 脂肪, 300卡路里)和當醋酸阿比特龍與高脂肪(57% 脂肪, 825卡路里)餐給予時分別較高接近17-和10-倍。在給予進餐內(nèi)容和組成正常變異時，ZYTIGA與餐服用有潛在可能導致暴露增加和高度變異。所以，ZYTIGA給藥前至少2小時和ZYTIGA給藥后至少1小時內(nèi)不應消耗食物。應用水完整吞服片[見劑量和給藥方法]。

分布和蛋白結合

阿比特龍與人血漿蛋白，白蛋白和α-1酸性糖蛋白高度結合(>99%)。表觀穩(wěn)態(tài)分布容積(均數(shù)± SD)是19,669 ± 13,358 L。體外研究顯示在臨床相關濃度，醋酸阿比特龍和阿比特龍不是P-糖蛋白(P-gp)的底物而醋酸阿比特龍是P-gp的抑制劑。未曾用其它運載蛋白進行研究。

代謝

口服給予膠囊14C-醋酸阿比特龍后，醋酸阿比特龍被水解為阿比特龍(活性代謝物)。轉換可能通過酯酶活性(尚未鑒定酯酶)而不是CYP介導。阿比特龍在人血漿中兩個主要循環(huán)代謝物是硫酸阿比特龍(無活性)和氮氧化硫酸阿比特龍(無活性)，各占暴露的約43%。CYP3A4和SULT2A1是涉及形成氮氧化硫酸阿比特龍的酶而SULT2A1涉及形成硫酸阿比特龍。

排泄

在有轉移CRPC患者中，阿比特龍在血漿中的平均末端半衰期(均數(shù)± SD)是12 ± 5小時。14C-醋酸阿比特龍的口服給藥后，接近88%放射性劑量在糞中回收和尿中接近5%。糞中存在主要化合物是未變化醋酸阿比特龍和阿比特龍(分別接近給藥劑量的55%和22%)。

肝受損患者

在有基線輕度(n = 8)或中度(n = 8)肝受損(分別為Child-Pugh類別A和B)受試者和在8例有正常功能健康對照受試者中檢查阿比特龍的藥代動力學。有輕度和中度基線肝受損受試者中空腹情況單次口服1,000 mg劑量后對阿比特龍全身暴露分別增加接近1.1-倍和3.6-倍。在有輕度肝受損受試者中阿比特龍的平均半衰期延長至接近18小時和有中度肝受損受試者中至接近19小時。尚未曾在有基線嚴重肝受損(Child-Pugh類別C)患者中研究ZYTIGA [見劑量和給藥方法和特殊人群中使用]。

腎受損患者

在有終末腎病(ESRD)患者在穩(wěn)定血液透析方案(N=8)和在匹配有正常腎功能對照受試者(N=8)中檢查阿比特龍的藥代動力學。在試驗ESRD隊列，在透析后1小時空腹條件下給予單次1,000 mg ZYTIGA劑量，和為藥代動力學分析給藥后采集樣品直至直至96小時。在有終末腎病透析受試者與有正常腎功能受試者比較單次口服1,000 mg劑量對阿比特龍全身暴露沒有增加[見特殊人群中使用]。

藥物相互作用

體外研究用人肝微粒體顯示阿比特龍是CYP1A2和CYP2D6的強抑制劑和CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4/5的中度抑制劑。

在一項在體內(nèi)藥物-藥物相互作用試驗中，右美沙芬[dextromethorphan](CYP2D6底物)的Cmax和AUC分別增加2.8-和2.9-倍，當每天給予右美沙芬30 mg與醋酸阿比特龍1,000 mg、(加潑尼松5 mg每天2次)。右啡烷[dextrorphan]的AUC，右美沙芬的活性代謝物，增加接近1.3倍[見藥物相互作用]。

在一項臨床研究確定醋酸阿比特龍1,000 mg每天(加潑尼松5 mg每天2次)對單次100 mg劑量CYP1A2底物茶堿[theophylline]的影響，未觀察到茶堿全身暴露增加。

阿比特龍在體外是CYP3A4的底物。尚未在體內(nèi)評價強CYP3A4抑制劑或誘導劑對阿比特龍藥代動力學的影響。應避免CYP3A4的強抑制劑和誘導劑或謹慎使用[見藥物相互作用]。

3 QT延長

在一項多中心，開放，單-組試驗中，33例轉移CRPC患者在進餐前至少1小時或后2小時接受口服ZYTIGA劑量1,000 mg每天1次與潑尼松5 mg口服每天2次聯(lián)用。評估至療程2第2天顯示QTc間期從基線無大變化(即，>20 ms)。但是，由于研究設計限制QTc間期小增加(即，<10 ms)不能排除由于醋酸阿比特龍。